阴风阵阵，凄凄惨惨的黑雾森林，一猎妖高手追杀妖怪到了古庙。在祭坛上，拯救了一被妖怪献祭的弱女。他出手解救，反被此女所杀，原来此女早已被咬，化身成厉妖。

天龙城，三爷，昔日猎妖门高手，因爱人狐妖女苏言被同门逼杀，与猎妖门恩断义绝，退隐江湖，但因深信苏言未死，只是失踪的他多年来苦苦追寻其下落。后意外从线人处得知苏言出现在天龙城，遂与徒弟春阳来此，寻找其下落。为了避免自己悲剧在春阳身上重演，他严禁徒弟学习猎妖术，这让争强好胜、一心想出人头地，成为猎妖高手的春阳很是不满。

春阳遂偷了师父珍藏的御清咒：对付妖怪克敌制胜的法宝，暗中学习。不料却意外卷入了天龙城富豪李家的灭门惨案，成为唯一凶嫌。当地县令不相信春阳所说的凶手为血妖，将其定罪问斩。三爷为救徒弟，不得不去调查真凶，抓住血妖。

在此期间，三爷遇到诈尸，发现春阳所言非虚，此为妖怪作祟。为替徒儿洗脱冤屈，他不得不施展法术引诱真凶。真凶果然出现，欲袭击三爷。但到了近身，却中止了行动。同时，三爷也吃惊发现此妖居然是死而复生的爱人苏言……

苏言离开，三爷决定找到苏言，弄清事由，不料碰到了正欲捕杀苏言的猎妖师鬼婆六。三爷出手阻止鬼婆六，放走了苏言。鬼婆六告之三爷助纣为孽，欲制服三爷。却在对战之中，发现三爷曾是名赫一时的猎妖高手，转而崇拜，劝说三爷匡扶正义。三爷对此很是反感，他甩掉了鬼婆六，继续追寻苏言。

这时，县令悬赏各路法师追捕苏言，自不量力的野法师们差点被苏言尽数屠戮。幸亏三爷及时赶到，劝阻苏言别滥杀无辜，再造杀孽，苏言不听，反伤了三爷，三爷不得已出手，打伤了苏言，救下了众人。而此时，猎妖门的人率队将苏言和三爷团团围住，设下结界，抓住了苏言和三爷。

监狱中，一小童释放了春阳，将信物给了春阳，告之药王有请周飞爷。春阳懵懂无知，返回了客栈，听闻了师父助纣为虐，被猎妖门处于极刑。于是，赶忙前去猎妖门。

表佬号召教众，要处置十年前叛教的三爷，并要烧死妖女苏言。不料，苏言嘴中发出的次声波，召唤了更多的妖怪。妖怪围攻猎妖门，猎妖门死伤惨重。三爷摒弃前嫌，与表佬共同抗敌，打退了妖怪。不过，苏言也被妖怪救走了。猎妖门已经濒临灭门，表佬愤怒至极，欲杀三爷。此时，春阳从尸堆中爬出来，将信物给了三爷，三爷这才发现昔日救下的小郎中，今日已成为药王。而他必定有治疗尸毒的解药。

在鬼婆六的说和下，表佬为了救徒子徒孙，尤其是自己的独子，扣押了春阳，逼鬼婆六和三爷去药王谷求药。

路上，三爷感谢鬼婆六，并告之了自己与猎妖门的恩恩怨怨。而此时，苏言躺在玉床上，被某人服下黑色丹药，某人告诉苏言，只要拿到了钥匙打开了镇妖门，苏言就能起死回生。苏言闻之眼中闪烁着痛苦，但无语凝咽。

三爷和鬼婆六来到了药王谷，药王谷也遭到了妖怪的围攻。三爷等人救下了气息奄奄的药王。原来，药王不忍苏言死于猎妖门之手，救走了苏言，并耗尽十年，查遍医书，寻找秘方，终于在天龙城中找到了不死药的秘方，并研制出不死药。但这却让苏言变成了妖怪，为祸人间，若不能阻止，她和被咬的人都会变成妖怪，整个天龙城将变成了修罗场。

见所爱的人为祸人间，三爷痛心不已，药王将苏言的遗物给了三爷，三爷睹物思人，回忆往昔，顿时明白了。自己爱的不是现在苏言，而是她的爱和灵魂。他决定学会放下，若再见苏言 ，势必生死永别。但此时要做的是拯救猎妖门。

药王拿出了解药，给鬼婆六解了毒。两人拿着剩余的解药去猎妖门，给受伤的所有人服下。不料，服药所有人都变成了妖怪，原来这绝非是解药，而是破除猎妖师法力防御的毒药。而此时，幕后主使药王出现了，他如提线木偶似的控制妖怪围攻表佬等人。

三爷质问药王为何要这么做。药王告之三爷，当初他也喜欢苏言，但因人微言轻，只得将这份爱默默藏在心中。但没想到三爷始乱终弃，联合猎妖门逼杀了苏言。药王为此恨死了三爷。本想借苏言引出三爷，但没想到了猎妖门也跟过来了……而今日要做的是，为了复活真正的苏言，自己要打开猎妖门镇守的地狱镇妖门，放出苏言的七魄（药王之前收治了苏言的三魂，所以苏言有点意识），让苏言真正复活。三爷劝药王住手，否则妖魂重新为祸人间。但药王表示自己宁可毁灭三界，也要为爱救活苏言。为此，他挟持了表佬的独子，利用解药逼其交出镇妖门的钥匙。表佬心防俱毁，屈服了药王，交出了钥匙，不料却被已成为妖怪的独子所杀。药王拿到了钥匙，得意离开，赶赴镇妖门。

鬼婆六、三爷陷入了众妖重围。在三爷的号召下，剩下没有服药的猎妖师为救众人，献出了生命。鬼婆六、三爷三人逃出了猎妖门。

镇妖门前，四人成功阻止了药王打开了镇妖门，放出妖怪的灵魂，三爷亲手使用了御清咒杀了苏言，让苏言灰飞烟灭，重新投胎。药王则绝望殉情……

三爷悲痛欲绝，但从此放下，凭借着鬼婆六手上的残末，三爷研制出了解药，拯救了全程的百姓，天龙城重归太平。