作者，Evil Genius

前面介绍了我们机体的免疫系统，但是还是无法阻挡肿瘤发生的命运，而免疫逃逸的问题，无论是单细胞空间、还是外显子宏基因组，都是需要研究并且解决的问题。了解一些免疫逃逸方面的内容，对我们分析单细胞空间外显子数据很有帮助。

顺便问一句，免疫细胞如果被老板优化了，降本增效算成功了吗？？

尽管机体的固有免疫和适应性免疫具有识别和清除肿瘤细胞的免疫监视机制,但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。20世纪初,Dunn和 Schreider提出“肿瘤免疫编辑”假说(cancer immunoediting),根据肿瘤的发展将其分为三个阶段:分别是“清除”“相持”和“逃逸”。“清除”阶段代表的是传统的肿瘤免疫监视,是指免疫系统通过多种途径识别并杀死肿瘤细胞的过程;“相持”阶段是发生在免疫系统对肿瘤细胞不完全清除后的一段潜伏期:“逃逸”阶段是指新的肿瘤细胞经免疫压力选择后能够脱离免疫系统的限制并泛滥性生长的阶段。肿瘤免疫编辑中的三个阶段并不是完全独立的，它们是一个动态并相互联系的过程。“肿瘤免疫编辑”假说是当前被认可的肿瘤免疫逃逸理论。肿瘤免疫逃逸由多个因素共同介导，其机制包括:肿瘤细胞通过低表达、遮盖抗原或抗原变异等方式直接逃逸免疫监控;肿瘤组织微环境募集或扩增多种抑制性免疫细胞来诱导肿瘤免疫抑制等。

一、肿瘤细胞直接逃逸免疫监控(一)肿瘤细胞的弱免疫原性

肿瘤细胞是一群发生突变和恶性转化的自身细胞，其大部分成分与机体正常细胞相同，只有极少数异常蛋白质和多糖具有免疫原性。早期研究表明:致瘤病毒诱发的肿瘤免疫原性最强，化学致癌物诱导的肿瘤免疫原性次之,自发性肿瘤的免疫原性最弱。由于肿瘤细胞之间也存在免疫原性的差异，免疫原性较强的肿瘤细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答而易被清除，但是，免疫原性相对较弱的肿瘤细胞则能逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖。经过机体对肿瘤的这一免疫选择(immunoselection)的过程，肿瘤的免疫原性越来越弱。

(二)肿瘤细胞的抗原调变

宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，因此肿瘤细胞不被免疫系统识别,得以逃避宿主的免疫攻击,这种现象称为“抗原调变”(antigen modulation)。
抗原调变这一现象在生长快速的肿瘤普遍存在。抗原调变可由于细胞内化作用或抗原抗体复合物脱落所致。这种肿瘤细胞表面抗原丢失仅反映肿瘤细胞表型的改变,经调变的细胞再次进入原宿主，抗原将重新诱发抗体产生。例如，有研究用单克隆和多克隆的转基因CTLs(特异识别天然肿瘤抗原P1A)与肿瘤细胞共培养，发现在该CTLs的选择压力下,P1A抗原可发生突变,最后变得不易被CTLs识别。其机制有多种，包括:改变MHC分子和抗原肽之间的相互作用:影响TCR对MHC分子抗原肽复合物的识别等。此外，一些非主要肿瘤抗原发生调变,对于肿瘤的逃逸也起着重要作用。某些非补体固定的抗肿瘤抗体可保护肿瘤细胞免受补体激活抗体的溶瘤作用。实验证明，当CTL识别的肿瘤抗原被封闭后，则有利于肿瘤的生长和转移。目前对抗体诱发的抗原调变报道较多,但T细胞免疫应答引起的细胞抗原调变尚未明确。

（三）肿瘤抗原的封闭与遮盖

肿瘤细胞可释放可溶性抗原分子，这些游离的肿瘤抗原与抗肿瘤抗体结合形成复合物，复合物可通过抗体的Fc段与Mφ、NK细胞等的Fc受体结合，这种对抗肿瘤抗体的消耗和对Fc受体的封闭妨碍了免疫细胞发挥ADCC效应。
肿瘤抗原可以经糖基化等方式隐藏，这一过程称为抗原遮蔽(shedding)。肿瘤细胞表面通常比正常细胞表达更多的糖脂和糖蛋白。肿瘤细胞表面抗原可被这些分子所遮盖，如糖被(glycocalyx)和包括唾液酸在内的黏多糖，称为隐蔽性抗原，从而无法被免疫系统识别。
肿瘤细胞还可分泌刺激因子活化宿主的凝血系统，导致在肿瘤细胞外纤维蛋白“茧”(fibrin cocoon)的产生，隔离肿瘤抗原，使免疫细胞无从识别肿瘤抗原，导致肿瘤细胞逃逸免疫监控。

(四)肿瘤细胞低表达MHC分子

MHCI类分子提呈功能的缺乏常常是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一。利用免疫组化与分子生物学技术分析组织标本及原代肿瘤细胞表面MHC抗原，发现其MHCI类分子的表达有不同程度的降低，且分化差的肿瘤细胞MHCI表达更弱，转移的肿瘤则最弱甚至消失。此外，大多实体瘤均不表达MHCI类分子，因此不能有效激活T辅助细胞。
MHCI类分子的表达下调可由基因组的丢失、mRNA转录水平的降低和B2微球蛋白(β2- microglobulin)基因的突变等引起。研究发现在大量人肿瘤细胞系中，细胞内抗原加工和提呈所必需的LMP-1、LMP-2、TAP-1、TAP-2四种蛋白的 mRNA 表达低下或无法测出,具有一定的普遍意义。

(五)肿瘤细胞缺乏共刺激分子

共刺激分子的缺乏也是肿瘤逃逸的原因之一。目前研究较多的共刺激分子为B7家族，它们主要表达于DC及激活的B细胞和Mφ表面，而肿瘤细胞不表达这些分子。共刺激分子B7-1/ B7-2(CD80/CD86)与T细胞膜表面的CD28 分子结合，为T细胞充分活化提供了第二信号。因此，即使肿瘤细胞可以通过其表面的MHC分子将肿瘤抗原直接提呈给T细胞，但由于缺乏共刺激信号，也不能激活T细胞，导致T细胞免疫无应答甚至诱导耐受。这就是许多有免疫功能的宿主不能有效清除体内有免疫原性的肿瘤的主要原因。研究发现将B7基因转入弱或无免疫原性的肿瘤细胞中是不能激发免疫反应的,这说明肿瘤免疫原性是共刺激分子发挥作用的前提。此外，肿瘤细胞可能还缺乏其他共刺激分子如ICAM-I、 IFA-3、VCAM-1或HSA等。

(六)肿瘤细胞的免疫赦免

一些肿瘤细胞还可以通过营造局部免疫赦免(immune privilege)以逃避免疫监视。大量实验结果表明，Fas/FasL系统在免疫赦免与逃逸中具有重要意义。Fas属于TNF受体家族，与其配体 FasL(FAS ligand)结合能介导细胞凋亡。T、NK等免疫细胞免疫活化后既表达FasL，也表达Fas受体;但肿瘤细胞如神经胶质瘤、结肠癌、肝细胞癌和黑色素瘤等虽能表达FasL，却下调或不表达Fas受体。当肿瘤细胞与效应性免疫细胞对垒时，尽管CTL或NK细胞能通过Fas/FasL 途径对肿瘤产生细胞毒效应，但一方面肿瘤细胞本身只表达少量或不表达Fas，使其可以免受自身或免疫细胞的攻击;另一方面肿瘤细胞通过主动表达 FasL对浸润的Fas阳性的效应细胞进行杀伤。因此，肿瘤细胞下调Fas受体和表达Fas配体对削弱机体免疫效应可能起着重要作用。

二、组织微环境介导的免疫逃逸

19世纪Paget提出“种子与土壤”学说(seed and soil hypothesis)，认为肿瘤是“种子”(癌细胞)在适宜“土壤”(微环境)中生长的结果。肿瘤的发生不仅取决于肿瘤细胞本身，而且还取决于肿瘤赖以生存的土壤，·即肿瘤微环境(tumor microenvironment)·。肿瘤微环境主要由多种浸润的免疫细胞和其他间质细胞及其所分泌的各种因子所构成，是肿瘤研究的核心和重点。正常组织微环境可以有效抑制癌细胞的生长并逆转肿瘤的表型，但肿瘤可通过重塑其周围的间质来形成支持其生长的微环境。其主要手段包括:通过分泌大量抑制性分子,来调整抗肿瘤效应性细胞与调节性细胞的比例和改变APC的表型/功能等,最终形成一个有利于肿瘤免疫逃逸的抑制性网络。值得注意的是，除了免疫抑制，越来越多的证据也表明肿瘤诱导的免疫活化/炎症反应对肿瘤的发生发展有着同样重要的意义。

(一)肿瘤相关免疫抑制分子

肿瘤环境中存在一系列的胞内、膜表面型和分泌型的抑制分子，这些分子可以由肿瘤细胞本身产生，也可以由基质细胞和浸润的免疫细胞产生，主要包括:①免疫抑制性因子，如IL-10、IL-6、 IL-4、IL-13、TGF-B、PGE-2和M-S等;②共抑制信号及促凋亡分子，如B7-H1(PD-L1)、CTLA-4、 TRAIL和 FasL等;③趋化因子，如CCL2、CCL19、 CCL20和CCL21等;④代谢酶，如iNOS、IDO、 NADPH氧化酶和精氨酸酶等;⑤脉管生长因子，如VEGF、PDGF-BB和GF等。这些抑制分子与间质细胞共同形成稳定的免疫微环境，帮助肿瘤细胞逃逸机体的免疫监视并促进肿瘤进展。

1.免疫抑制性因子

• (1)转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β):属于调节细胞生长和分化的转化生长因子超家族。这一家族除TGF-β外，还有活化素(activins)、抑制素(inhibins)、米勒管抑制物(Millerian tube inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白(bone morpho-genetic proteins, BMPs)。 TGF-β促进肿瘤浸润和转移的机制有:①诱导肿瘤周围的基质环境改变;②诱导上皮细胞-间充质转化;③促血管新生和抑制宿主免疫系统杀伤肿瘤细胞。TGF-β能抑制丝裂原或抗原刺激的T细胞增殖，抑制IL-2诱导的T细胞IL-2受体的表达,抑制B细胞增殖和免疫球蛋白的产生，抑制 CTL的诱导产生及NK细胞的活化，以及能促进新生血管的生长和细胞外基质的合成。
• (2)白介素-10(IL-10):IL-10在很多人类肿瘤中都有过量表达，如肾癌、结肠癌、黑色素瘤及神经母细胞瘤等，其过量分泌会导致负向调节功能增强，打破机体的免疫自稳。肿瘤细胞、肿瘤相关单核/巨噬细胞和调节性T细胞(Treg)等细胞均能产生IL-10，主要通过以下途径来抑制肿瘤免疫: ①下调 APC表面的MHC、共刺激分子和甘露糖受体的表达，上调共抑制分子(co-inhibitory molecule),减少APC的抗原内吞来削弱其抗原呈递能力;②抑制效应性细胞如CTL、NK和 yδT细胞的增殖和细胞毒素的产生;③抑制一氧化氮的产生来干扰IFN-γ对 Mφ 的活化; ④抑制 TH1、CTL、NK等细胞产生IFN-y等。
• (3)前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2):前列腺素E家族具有多种免疫抑制活性，其中 PGE2是公认的与荷瘤机体免疫抑制相关的一种前列腺素,它在多种肿瘤如乳腺癌、头颈部癌等中的表达水平明显增高。前列腺素主要通过以下几个方面来促进肿瘤免疫逃逸:PGE2能诱导产生抑制型T细胞和抑制型Mφ,降低LAK细胞的活性，抑制抗原特异性T细胞增殖和产生细胞因子等:与此同时,PGE2还能抑制APC的分化和功能;能抑制TH1、NK细胞和Mφ的抗肿瘤活性，并上调TH2相关细胞因子如IL-10的产生。

2.共抑制信号及促凋亡分子

• (1)B7-Hs共抑制分子:T细胞活化除需要 TCR转导的第一信号外，还需要协同刺激分子转导的第二信号。如果缺少刺激分子的第二信号将会导致T细胞的无反应性或者是特异性免疫耐受。协同刺激信号是通过T细胞的协同刺激受体与相应配体相互作用介导的，其中经典的B7-1/ B7-2-CD28/CTLA-4协同刺激途径对细胞的活化和耐受起关键性调节作用。近年发现了B7家族的另一类起共抑制作用的新成员--B7-Hs共抑制分子。目前，肿瘤中研究比较清楚的B7-Hs分子为B7-H1。
  B7-H1(又名PD-L1)在大多数实体瘤组织中高表达，且往往与肿瘤患者的术后生存时间呈负相关。PD-L1主要通过以下途径抑制抗肿瘤细胞免疫:①通过与其受体PD-1结合，诱导效应T细胞发生凋亡或免疫应答无能(anergy);②在慢性炎症中，使效应T细胞发生免疫耗竭，继而不能产生抗肿瘤细胞因子和行使细胞毒性效应;③大量PD-L1分子在肿瘤细胞表面形成一个“盾牌”，保护PD-L1肿瘤细胞免受效应细胞的毒性和溶解;④肿瘤相关的PD-L1APC能使T细胞分泌IL-10,抑制抗肿瘤免疫应答;⑤协同Treg起免疫抑制功能。近年来大量临床实验证明，封闭 PD-L1或者其受体PD-1有助于恢复机体的抗肿瘤免疫应答，已成为抗肿瘤治疗的重要手段。

  
  
• (2)肿瘤坏死因子家族和肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)家族:新近研究表明，肿瘤细胞本身也能通过TNF家族和TNFR家族相互作用来实现免疫逃逸。目前已知，T、NK等免疫细胞在活化后既能表达FasL也可表达 Fas 受体，而多种肿瘤细胞如神经胶质瘤、结肠癌、肝细胞癌和黑色素瘤等也能表达FasL，但 Fas 受体不表达或者表达下调。因此，肿瘤细胞与免疫细胞相互作用时，尽管细胞毒T细胞(CTL)或NK细胞能通过Fas受体配体相互作用，对靶细胞产生细胞毒效应，但肿瘤细胞也能利用这一机制反向作用于免疫效应细胞，使其发生功能失活。除了Fas/FasL外，肿瘤细胞还会利用其他TNFR/TNF家族成员来诱导效应T细胞发生凋亡，继而营造局部免疫赦免以逃避免疫监视。

3.趋化因子 趋化因子及其受体家族在肿瘤免疫中的作用主要有以下几点:①募集免疫细胞进入肿瘤组织调控机体免疫功能，如C2、 CCL5能募集髓系细胞,CXCL9、CXCL10能够趋化T细胞,CCL19、CCL20、CCL21能够趋化DC:②直接调控肿瘤细胞，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，如CCL12/CXCR4指导肿瘤细胞的定向转移:③CXC型趋化因子促进肿瘤血管生成。

4、代谢酶

• (1)吲哚胺 2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3- dioxygcnase,IDO):IDO是一种免疫抑制性酶类，它在产生和维持局部免疫抑制中有重要作用，尤其是实体瘤的微环境。目前发现IDO不但表达在肿瘤细胞(如乳腺癌，黑色素瘤，结肠癌、肺癌)和间质细胞,在肿瘤患者引流淋巴结中的DC上亦检测到IDO 的表达。IDO通过直接降解T细胞增殖和分化所必需的色氨酸来阻滞T细胞的克隆增殖扩增甚至促进T细胞死亡;IDO与Treg还有相互促进的增强作用，来增强Treg介导的免疫抑制。在小鼠模型中，使用特异性IDO活性抑制剂能增强肿瘤的化疗效果，而没有明显毒性。因此，IDO已经成为抗肿瘤药物设计和筛选的重要靶标。
• (2)iNOS、NADPH氧化酶和精氨酸酶:肿瘤微环境中存在大量iNOS、NADPH氧化酶和精氨酸酶等代谢分子，这些分子既能抑制由效应T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫应答反应，又能抑制由NK细胞和Mφ介导的天然抗肿瘤免疫。抑制性髓系细胞能产生大量精氨酸酶1，人肿瘤细胞以及相关髓系细胞均能产生iNOS和NADPH氧化酶。

(二)肿瘤相关免疫抑制性细胞

近年的临床和实验研究均已证实:肿瘤的形成是癌细胞及基质(stroma)中多种细胞相互作用的共同结果。肿瘤基质由免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮等细胞成分以及细胞外基质构成。其中,抑制性的免疫细胞对肿瘤的免疫逃逸起了重要作用。下面从来源和功能的角度，介绍几种最重要的肿瘤相关免疫细胞。

• 1. 调节性 T 细胞( regulatoryTcells, Treg )20 世纪 70年代就有抑制性T细胞这一概念的提出，直到1995年，研究才明确CD25(IL-2受体a链)可作为小鼠调节性T细胞的重要表型标记，同时 Treg能够表达Foxp3这一特异性的转录因子。此后Treg在肿瘤免疫逃逸中的作用备受关注。人体内，Treg是一个异质性的群体，主要包括 CD4⁺CD25^highTreg,Tr1(IL-10⁺T细胞)以及TH3(TGF-β⁺T细胞)细胞。其中CD4⁺CD25^highTreg Foxp3⁺ Treg在肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌及淋巴瘤中都存在，在某些肿瘤中其数量的多少还与预后密切相关。目前研究表明，肿瘤中Treg的增加主要有以下途径:①肿瘤微环境中的趋化因子通过Treg的受体CCR4,将胸腺、骨髓、淋巴结及外周的自然产生Treg募集至肿瘤;②肿瘤微环境中异常分化的抗原提呈细胞能诱导Treg的产生或者扩增自然产生的Treg;③肿瘤微环境的多种抑制分子如IL-10和TGF-B,能将CD4CD25T细胞转化成为CD4⁺CD25^highTreg Foxp3⁺ Treg。
     Treg主要通过以下机制发挥免疫抑制作用:①通过免疫抑制因子,如IL-10、TGF-B等抑制效应细胞的功能;②通过颗粒酶和穿孔素直接杀伤效应细胞;③影响效应细胞的代谢，如高表达CD25、大量消耗IL-2、产生腺苷抑制效应细胞增殖;④影响树突状细胞的功能进而影响T细胞的活化。关于Treg功能机制和Treg新亚群发现的研究正在进展当中。由于Treg在机体免疫调控过程中发挥重要作用，控制体内Treg的数量和功能，有望将靶向Treg疗法与其他生物治疗联合应用。
     

• 2.肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM) 巨噬细胞是实体瘤组织中数量最多的APC,大多由外周血的单核细胞迁移和分化而成，也有部分可通过自我增殖进行补充。受肿瘤环境分泌的CCL2(MCP-1)等趋化因子作用，外周血单核细胞可浸润到肿瘤组织,在肿瘤细胞及其微环境的影响下进一步分化发育成 Mφ;实体瘤中常见的瘤内局部低氧和坏死，也能招募巨噬细胞的进一步浸润。这种浸润到实体瘤中的Mφ称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。
  TAM 的功能作用具有时空特异性，在不同肿瘤、同一个肿瘤的不同部位/区域、不同发展阶段可展现出不同的功能。在肝癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤组织中,TAM与肿瘤的生长和转移密切相关,其数量与肿瘤的恶性程度和不良预后显著相关。TAM对肿瘤的作用具有“两面性”:一方面激活的Mφ通过直接吞噬和产生TNF等效应因子间接杀伤肿瘤细胞;另一方面，TAM可呈现出抑制表型，通过多种机制在肿瘤发生发展和转移过程中起了“帮凶”的作用，主要有:①大量表达和分泌表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、TGF-β、肝细胞生长因子(HGF)和基质金属蛋白酶(MMPs)直接促进肿瘤生长、转移和侵袭;②分泌血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成因子直接促肿瘤血管生成作用;③低表达抗原提呈分子HLA-DR而高表达免疫抑制性的PD-L1(B7-H1),导致T细胞不能被有效活化继而转向免疫耐受;④分泌大量抗炎因子IL-10和TGF-β来抑制局部抗肿瘤细胞免疫反应;⑤扩增或分泌细胞因子趋化免疫抑制性亚群，如TH2、Treg等，抑制获得性免疫应答。

• 3.髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)在荷瘤小鼠的脾脏、血液及肿瘤组织广泛存在着一群具有免疫抑制功能的细胞群体，来源于骨髓祖细胞和未成熟髓系细胞，是DC、Mφ或粒细胞的前体，称为髓系来源的抑制性细胞(MDSC)。
  MDSC主要从两方面促进肿瘤的发展:①表达多种促血管生成因子,直接促进肿瘤血管形成:②通过高表达的ARG1,iNOS 和 ROS 等来抑制T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫以及NK与 Mo介导的天然免疫应答，例如，表达精氨酸酶 I来分解T细胞赖以活化的精氨酸，下调TCR链及抑制归巢受体CD62L的表达:诱导Treg的产生:分泌IL-10抑制Mφ和DC的功能，阻断 NKG2D或通过膜型TGF-β抑制NK细胞功能。

• 4.其他抑制性细胞DC是体内唯一能活化初始性T细胞的专职 APC。越来越多的证据显示，体内存在一群可诱导免疫抑制的DC亚群调节性 DC,可以通过诱导T细胞亚群向Treg分化和下调TH1/TH2的比值等影响机体免疫状态。肿瘤中的DC有多种诱导肿瘤免疫逃逸的机制:①低抗原提呈能力,低表达抗原提呈分子和共刺激分子,高分泌IL-10等抑制型细胞因子,低分泌 IL-2;②影响 Treg 的产生和功能;③通过活性氧、 IDO 等代谢途径，诱导T细胞凋亡;④影响B细胞的功能。
  新近发现NK细胞可以通过细胞表面一系列活化性和抑制性受体(例如CD96,TIGIT等)之间的平衡,参与抗肿瘤免疫应答;然而在肿瘤局部受到肿瘤或其他相关免疫细胞上异常表达的配体影响，肿瘤浸润NK细胞往往表现为“免疫耗竭”状态,限制了其抗肿瘤潜能的发挥。因此，研究诱发NK细胞功能耗竭的关键节点，有望成为抗肿瘤免疫治疗的新策略。
  此外，近年研究还发现，肿瘤相关粒细胞(tumor-associated neutrophils,TAN)浸润水平较高的肿瘤患者具有较高的复发率和较短的存活期。TAN促进肿瘤进展的机制包括:①通过产生 TNF-α和IL-1β等来加强局部组织微环境中的慢性炎症:②分泌大量的促肿瘤转移因子，如GF和抑瘤素M(OSM);③持续表达基质金属蛋白酶9(MMP9)来促进肿瘤血管生成。

(三)肿瘤相关促炎症反应

炎症反应是宿主对病原感染以及组织受损伤时所产生的一系列保护性应答，包含了早期的免疫活化和后期的炎症消退与组织修复等步骤，该过程受到免疫系统的精密调控。长期以来，病理学家认为肿瘤和非肿瘤组织中均存在大量来自先天和获得性免疫系统的炎性细胞，而且它们在这两类组织中呈现出相似的活化状态。近年的研究已清楚表明，几乎每一个肿瘤病灶中都浸润着免疫细胞;更有意思的是，这些浸润的免疫细胞也可处于活化状态。然而，肿瘤相关的炎症反应是把“双刃剑”,其积极的生理意义在于激活机体免疫反应清除肿瘤,但持续的“不可控炎症反应(unresolving inflammation)”会导致肿瘤发生并加快疾病进展。此外，越来越多的临床证据表明:炎症反应,特别是低强度和持续的慢性炎症，可通过促进肿瘤细胞突变或选择性存活来逃避免疫系统的监控。虽然关于炎症是如何在“抗肿瘤’与“促肿瘤”之间进行转换的机制目前尚不完全清楚，但一般认为:组织局部微环境,通过调节炎症网络或“炎症的内容”,决定了炎症究竟是起着清除还是帮助肿瘤的作用。下面从来源和功能的角度,介绍肿瘤相关促炎症反应对肿瘤发生发展的影响。

• 1.炎症与肿瘤的发生 在某些肿瘤类型中，炎症反应在早期细胞癌变阶段就已出现，并参与促进了肿瘤的发生。炎症反应与肿瘤发生的关系体现为外因和内因两个方面:外因是指炎症反应可增加肿瘤发生的风险，例如幽门螺杆菌与胃癌，慢性病毒性肝炎与肝癌，炎症性肠病与肠癌的发生;内因是指驱动肿瘤发生的基因改变会影响组织中的炎症反应。例如RAS-RAF、MYC信号通路在导致肿瘤细胞产生的同时，还能够促进组织微环境中的细胞分泌IL-1、CCL2等细胞因子和趋化因子诱导血管生成和免疫抑制型细胞
  的浸润,进而帮助肿瘤的形成。
• 2.组织局部的促炎反应 人的实体瘤是癌细胞与浸润免疫细胞长期“共进化”的结果,通常可按解剖结构分为癌旁、癌旁间质、侵袭边缘和癌巢等多个区域，各自具有独特的组成、功能特性与区域微环境。其中，肿瘤侵袭前沿处的肿瘤细胞往往处于活跃的生长状态，具有较强的增殖和侵袭转移能力。侵袭前沿区域富含大量的炎症细胞,以往曾被认为是机体防御和抵抗肿瘤的重要场所;然而这些区域的炎症反应/细胞非但不能清除肿瘤,其促血管生成和组织重塑功能反而可被肿瘤利用来帮助其进展。例如:研究发现肝癌侵袭前沿处活化的炎性Mq非但不具备抗肿瘤活性，而是产生大量炎性因子和高表达 PD-L1,通过抑制肿瘤特异性T细胞增殖、杀伤和细胞因子的产生来介导免疫逃逸，最终通过诱发慢性炎症来加快肿瘤血管生成和组织重塑。
• 3.炎症反应的负反馈机制 炎症反应的适时启动与消退是机体维护自身稳态和防御细胞变异的重要机制。由免疫细胞及其相关因子等组成的局部炎症微环境，可帮助机体清除感染和/或癌变的细胞,然而肿瘤细胞可利用炎症反应的多个特征，如血管生成、组织重塑和负反馈免疫抑制等机制，来促进肿瘤的进展与转移。例如，除了直接诱导抑制性免疫环境外，肿瘤细胞可利用炎症反应中产生的IFN-y等活化性的炎症因子，诱导CTLA-4、PD-L1、IDO等免疫抑制分子的表达，帮助免疫抑制网络的形成。
  此外，由于免疫细胞在肿瘤组织的不同区域可展现出独特的分布和功能表型(上文所述)，肿瘤可通过模拟免疫系统的一系列通路来对其进行“动态”调控，进而帮助肿瘤的进展。因此,探明肿瘤组织局部的炎症状态,特别是阐述不同区域免疫微环境和“不恰当的免疫活化”对肿瘤的影响及其动态调控机制,将为肿瘤的防治提供重要的科学基础。
  越来越多的研究证明，肿瘤的免疫逃逸机制是网络状多元化的，其成员之间可以相互诱导、相互作用、相互协助，从而为肿瘤细胞的生长提供更加合适的环境。对人类肿瘤的研究发现,免疫系统受到抑制的个体中非病毒性来源的癌症发生率远高于非免疫抑制的个体。Galon等利用基因表达谱和原位免疫组织化学染色，发现综合结肠癌中浸润免疫细胞的状态(类型、密度和定位等)的数据可以作为重要的预后指标。
  随着各个学科领域和实验技术的发展,人们对肿瘤细胞和免疫系统之间关系的研究也在逐渐地深入，对其相互关系的理论学说也在不断地完善之中。在经历半个世纪的争论之后,最近提出的肿瘤免疫编辑假说成为目前最完善的学说,它包括清除、相持和逃逸三个阶段。对这三个阶段特征的理解仍在不断深入，相关研究对发展肿瘤的免疫治疗有着重要的作用。通过研究“清除”阶段，有助于确定在治疗中应该增强何种免疫成分来提高机体的抗肿瘤作用;通过研究“相持”阶段,有助于理解肿瘤免疫原性降低的遗传过程，并设计分子靶标来稳定肿瘤细胞的染色体从而阻止其持续变异;通过研究“逃逸”阶段,有助于了解在肿瘤变异程度不同的情况下肿瘤微环境的行为和功能，并从分子层面上改善肿瘤免疫原性低和微环境发生免疫抑制的问题。

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