华法林是临床上广泛使用的口服抗凝药物，能有效的预防心瓣膜置换、非瓣膜性房颤、肺栓塞等的抗凝治疗。心脑血管疾病患者出现应激性胃粘膜损伤的概率很高，而且华法林可能通过直接或间接的方式损伤胃粘膜，明显增加消化道出血事件的发生，常需要使用质子泵抑制剂(PPIs)预防和治疗应激性的消化道溃疡和出血。因此临床上，心脏瓣膜置换术后华法林和PPIs联合使用的情况比较常见。资料显示，奥美拉唑肠溶胶囊能增加华法林的抗凝效果，二者联合使用时应当调整华法林的剂量[1-2]。
华法林是香豆素类抗凝药物，治疗窗窄，其药理学作用比较复杂，可因患者的种族、年龄、体重、服用药物、食物、环境等因素而影响其抗凝效果，不同患者对该药物的反应不一，在临床上用量必须遵循个体化的原则。其结构与维生素K相似，能通过竞争性对抗维生素K抑制肝细胞中II、VII、IX、X等凝血因子及抗凝蛋白C，抗凝蛋白S的合成，阻碍凝血因子氨基末端谷氨酸残基的r羧化，使凝血因子停留在无活性的前体从而影响凝血过程[3]。该药物口服吸收迅速、完全，疗效确切，常用于心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗。由于对华法林的认识不足，加上影响华法林的因素较多，临床医师往往过于担心华法林的不良反应，致使我国华法林应用率较低，抗凝不规范。因此临床应向患者讲解用药的方法和剂量的调整原则，通过检测INR来指导用药的剂量[4]。
华法林剂量易受多种因素影响，如基因多态性、BMI、年龄、饮酒、药物等。因此，华法林的口服剂量需要个体化，避免出现抗凝过度导致的出血和抗凝不足引起的血栓[5-8]。服用华法林治疗期间患者应1 周进行至少2-3 次INR检测，1 周后调整为每周1次，当INR值稳定在目标范围时定期1个月检测1次，同时由于不同厂家制剂工艺、药物提纯等不同可能存在药物浓度的差异，因此建议患者尽量避免更换药物厂家[9]。药物与华法林联用在临床上非常多见，部分药物会对华法林的抗凝疗效产生影响。很多抗生素能影响华法林的抗凝效果，如头孢洛林、左氧氟沙星等能增强华法林的抗凝作用，从而引起出血并发症，头孢菌素能够改变胃肠菌落的改变，从而增加消化性出血的发生[10,11]。心脑血管患者联用的他汀类调脂药物同样能影响华法林的剂量[12,13]。Castro[14]等的研究结果表明辛伐他汀与华法林联用的药物相互作用率达到27.6%。西咪替丁、甲硝唑、胺碘酮等抑制肝微粒体酶，使华法林的代谢降低，半衰期延长，血药浓度升高，苯巴比妥、卡马西平、灰黄霉素等诱导肝脏细胞色素氧化酶系统，使华法林代谢增加，抗凝作用减弱[15]。美国食品和药品管理局（FDA）于2007年对华法林的说明书进行了修改，建议对服用华法林抗凝治疗的患者应进行基因检测。华法林基因多态性研究[16]指个体差异对华法林剂量反应的不同起关键作用的是细胞色素P450 2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）的基因多态性，使得华法林的剂量-效应关系存在明显的个体差异。
心脏瓣膜置换术是应激性消化溃疡的危险因素之一，而且术后华法林的使用可能通过直接或间接的方式损伤胃粘膜，明显增加消化道出血事件的发生，因此，常需要使用PPI来预防消化道应激性溃疡的发生。多项研究证实PPI具有治疗心血管疾病患者消化道出血的作用，有效预防消化道应激溃疡及出血的发生。奥美拉唑肠溶胶囊是最常用的PPI之一，其可抑制华法林的肝脏清除率，增加华法林的血药浓度，致使华法林抗凝作用增强，增加出血风险[16-20]。由于华法林剂量的使用不当造成的并发症是美国FDA报道的最常见的不良事件之一，也是急诊室就诊最常见的原因之一[21]。许多研究已经提出了使用基因或非基因的因素来预测华法林的剂量计算方法[22,23]。整合遗传信息能够潜在的缩短INR稳定的时间，增加INR达标的时间，在治疗的初期减少药物剂量[24]。如果这些措施能够得以实现，那么它们可能会降低出血和血栓栓塞事件[25,26]。
有研究发现奥美拉唑肠溶胶囊组患者的消化道出血率为11.5%，高于对照组和泮托拉唑钠肠溶胶囊组的6.4%和6.8%。McCarthy[27]等报道显示与单独服用华法林相比，同时服用PPI的患者更容易出血，而且解释了某些服用华法林的患者间歇服用PPI期间造成的抗凝效果的波动。设计良好的前瞻性试验表明，兰索拉唑不会影响药代学和药动学[28]。一个男性患者的个案报道其遭遇广泛的瘀斑和血尿，可能是由于华法林和奥美拉唑肠溶胶囊的联合使用所致[29]。消化道出血在患者服用华法林期间很难解释。
华法林是目前心脏瓣膜置换术后、非瓣膜性房颤及静脉血栓性疾病最常用的长效口服抗凝药物，其临床应用广，但影响因素众多。同时，不同个体的华法林剂量差异性给华法林抗凝治疗带来风险，也是影响患者对药物依从性和华法林疗效的重要因素。基因多态性的研究是建立华法林维持剂量模型的研究热点。华法林的治疗剂量和中毒剂量非常接近，临床应定期检查用药后的凝血指标波动情况[30]。
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