或许很多年后，当大家谈起20年春节，疫情都是最难以忘却的字眼，而是否有特效药或者疫苗出来也牵动着千万人民的心。那新药是如何研制的？医药公司会遇到哪些问题？《新药的故事》可能会告诉你部分答案。本书本书豆瓣评分7.2分（210人评）。
作者梁贵柏博士毕业于美国威斯康星大学麦迪逊分校，随后加入默沙东新药研究院药物化学部，任职高级研究员，负责新药研发。他曾参与多个新药研发项目，包括获得巨大成功的二型糖尿病新药–西格列汀的研发等。后续调任对外合作研发部，主管默沙东公司与中国、印度等国合作的新药研发项目。并担任美中药协理事与集资部主任多年，长期致力于中美医药界的交流与合作。
本书有两位序者，一位是大家熟知的呼吸病学专家——钟南山院士；另一位是国家新药研究和开发专家委员会委员、新药创制专项技术副总师——陈凯先院士。
读完本书，我有两点收获：一是了解了许多常见疾病的发病和治疗机理，二是了解了研制新药的挑战，分别跟大家谈谈。
常见疾病的发病和治疗机理
一、高血压（中国成人1/4患病率）
高血压是常见病，2015年全球患者有11.3亿。18年调查发现我国成人患病人数达2.45亿。也就是说，每4个成人中就有1人患高血压。高血压直接经济负担占我国卫生总费用的6.6%。同时，高血压“后备军”也汹涌而来。高血压前期(139~120/89~80毫米汞柱)患病率高达4.35亿人，相当于每2个成人中就有1人处于高血压前期。而且患病率随年龄增大而提高，2011年《北京健康白皮书》显示，18-30岁男性患病率为18.4%，30-40岁男性为31.1%，40-50岁男性接近50%。
血压升高与心血管有相关性，一项大规模的研究分析了100万名40-89岁、无心血管病史的高血压患者，平均数据跨度达12.7年，其中大约有5.6万名死于心血管性疾病（1.2万例中分、3.4万例缺血性心脏病、1万例其他心血管病），其他死亡人数6.6万名。根据此项结果，美国03年重新定义了高血压的临床诊断标准：正常（80/120），警戒（收缩压 120-129），1级高血压（80/130），2级高血压（90/140）
对于血压的调节机理，首先要谈到两个酶：血管紧张肽原酶和血管舒缓激肽。
当人体内血量降低（失血）时，肾脏就会释放血管紧张肽原酶。血管紧张肽原酶将储存在肝脏中的血管紧张肽原通过降解转变为血管紧张肽—1，新产生的血管紧张肽—1在肺循环过程中被血管紧张肽转换酶（ACE）进一步转换为血管紧张肽—2。血管紧张肽—2作为激动剂将其受体激活，从而引起下游一系列相应的生理变化，最终导致血管壁紧缩，血压升高。这是人体自我保护、保证器官供血的重要机制。
与此相反，血管舒缓激肽则通过另一类受体而引起血管舒张，降低血压，达到平衡，以避免因血压升高而可能导致的不良反应。对于高血压患者，由于吸烟、酗酒、肥胖和精神压力等原因，他们的生物调控系统（由血管紧张肽原酶和血管舒缓激肽构成，称为RAAS体系）的平衡点发生了偏移，血压被维持在较高状态，增加了心梗和脑梗等突发性病变的风险。
血管舒缓激肽和血管紧张肽一样，主要是在肺循环中被血管紧张肽转换酶降解，由此可以看出，血管紧张肽转换酶对于血压调控起着非常重要的作用，而血管紧张肽转换酶抑制剂就是20世纪80年代从RAAS体系中研发出来的第一类高效降压药——普利类降压药。
依那普利取得了巨大成功，但并不完美，维持一定的血压是至关重要的，仅靠抑制ACE，仍然不能有效治疗不同类型的严重高血压患者。ACE抑制剂的成功，说明了血管紧张肽—2 是引起血压升高的主因，它可以激活受体，最终导致血压升高。因此人们自然而然的想到了可以直接用血管紧张肽—2 受体的拮抗剂来抑制受体的活性，应该可以起到降血压的作用，而且降压的机制更直接，效果应该更显著。杜邦和默沙东经过一系列研究，最终研制出了氯沙坦。
二、糖尿病 （中国成人1/10患病率）
1. 糖尿病的发病情况
16年世卫组织首次发布《全球糖尿病报告》，据统计，全球有4.22亿糖尿病患者。12年糖尿病是造成150万人死亡的直接原因。童年，由于血糖水平高于正常水平，心血管疾病和其他疾病的风险增加，导致另外220万人死亡。13年调查报告显示，中国成年人糖尿病患者达1.14亿，患病率为11.6%，处于糖尿病前期的人占总人口的50.1%。也就是说，不到10个成年人中，就有一个糖尿病患者；每两个成年人中，就有一个属于糖尿病前期。
糖尿病的发病率与年龄和体重密切相关，在20-39岁中国人中，糖尿病发病率为3.2%，而在60岁以上的老年人中，发病率高达20.4%。在体重指数（BMI）超过30的中国人里，糖尿病患者高达18.5%（包括所有年龄组）。尤其值得注意的是，由于医疗条件限制，中国大陆目前对糖尿病的诊断不到患者人数的一半。
高血糖时间一长就会影响血糖调控系统的灵敏度，并逐渐发展成糖尿病，损害心血管、肾、眼和神经系统。胰岛素就是调控血糖最主要的化学物质之一。
2. 胰岛素与血糖调控
胰岛素可以调控血糖，而“肠促胰岛激素”控制胰岛素的合成，这类激素在进食后几分钟之内就会被释放出来，进入血液中，通过与他们各自受体的结合而促进胰岛素的合成和分泌。据实验推测餐后所释放的胰岛素至少一半可归结为肠促胰岛激素的效应。糖尿病患者的肠促胰岛激素的效应大大弱于正常人的水平，导致了胰岛素合成的不足。
而肠促胰岛激素的含量虽然在进食后会迅速上升，但它们的作用是短暂的，体内循环中的肠促胰岛激素不能维持在这个高水平上，会在多肽酶的作用下很快被降解并丧失活性，其中最主要的降解酶是二肽酰肽酶—4。实验结果显示由静脉注射的肠促胰岛激素会在1-3分钟内完全被二肽酰肽酶—4降解。明白了作用机理，我们可以看到有两种思路：一是提高肠促胰岛激素在体内的稳定性，把肠促胰岛激素效应维持在较高的水平，来促使合成胰岛素，降低血糖。另一个思路是抑制二肽酰肽酶—4的活性，从而降低肠促胰岛激素的降解。最终，默沙东研制除了西格列汀。
三、冠心病 （中国1/125患病率）
根据《2016年中国心血管病报告》统计，我国冠心病患病人数1100万左右。冠心病最主要的危害就是死亡率高，冠心病死亡率占总体死亡人群的18%，高达70%的人群因冠心病猝死。
1. 冠心病的致病机理
随着心肌的每次收缩，血液携带氧气和营养物质经主动脉输送到全身，供各器官需要，心脏自身的氧气和营养也是从心脏得到，在主动脉的根部分出了一条支脉，绕了一个小弯后回到心脏，那就是负责心脏本身供血的动脉，它的弯形如冠，所以被称为冠状动脉。
由于体脂代谢不正常，血液中的脂质沉积在原本光滑的动脉内膜上，形成一些类似粥样物质的白色板块，造成动脉的硬化和淤塞，称为动脉粥样硬化病变。这样的病变如果发生在冠状动脉里，那就成了冠心病。
冠状动脉的硬化和淤塞是一个缓慢的过程，没有特征性的临床表现，所以早期诊断很难，除非做高分辨率的心血管造影，否则难以发现。对于大多数老年人来说，由于体力活动逐步减少，对心脏功能的要求也逐年降低，即使心脏供血不足也仍能维持正常起居。不少病例显示，冠心病患者的动脉淤塞高达90%以上，但仍然无明显症状，偶发的胸闷气短常被认为是正常衰老，所以冠心病的潜在风险不断增长。
由于长期供血不足，冠心病患者的心肌已经非常脆弱，承受力大大降低，一些原本习以为常的活动，比如挪动家具、排便、看紧张的球赛、喝酒、受惊吓等，都会在瞬间超出供血不足的心脏的负荷。沉积在冠状动脉内壁上的粥样斑块大多数是稳定的，但是也有一些是不稳定的“易损斑块”，在心肌活动异常时有可能脱落下来，阻塞血管，引起心肌梗死，很多时候都是致命的。
心梗的直接原因是动脉血管的老化和阻塞，而动脉血管老化和阻塞最主要的危险因素之一就时高胆固醇。
2. 胆固醇
胆固醇是哺乳类动物细胞膜的基本结构单元之一，对细胞膜的通透性和流动性起着非常重要的作用；胆固醇也是生物合成各类甾体类激素、胆汁酸以及维生素D的前体。人体内胆固醇相对含量最高的器官是大脑，传递信息和神经细胞膜的结构与功能都与胆固醇密切相关。所以它是人和动物体内非常重要并且不可缺少的化学物质。
正常情况下，一个成年人体内胆固醇含量总量在35mg左右，分外源性和内源性。外源性来自食物，每天摄入量一般在200-300mg；内源性胆固醇在肝脏中合成，每天大约1000mg。食物里的胆固醇一般不容易被吸收，即便少量吸收，也会抑制内源性胆固醇的合成，从而维持体内胆固醇总量的相对稳定，所以食物中摄取的胆固醇对人体内胆固醇的总量以及血液中游离胆固醇浓度影响不大，这就是调节饮食对降低胆固醇的作用一般都不大的原因。
血液中游离胆固醇在动脉血管壁上的沉积就是造成动脉血管硬化和粥样的直接原因。
3. 如何降低调节胆固醇
首先要明确胆固醇的作用机理，当外源性胆固醇降低时，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达和活性就会增强，在肝脏中合成更多的内源性胆固醇，以弥补不足。所以科学家们的研究思路就是寻找羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，最终成功研制出益适纯，可以有效降低人体血液里的游离胆固醇浓度。
四、乙肝 （中国1/16患病率）
据19年统计数据显示，乙肝和丙肝影响到全球3.25亿人，每年导致140万人死亡。据估算，中国乙肝病毒感染者约8600万人，丙肝感染者约1000万人，每年约33万人死于乙肝或丙肝感染导致的肝硬化和原发性肝癌。
乙肝主要通过有携带病毒的人的血液和其他体液的接触传染，其病毒通过皮肤上的小伤口或者粘膜进入体内。乙肝和丙肝不同，不是消化道传染病。乙肝病毒的慢性感染经常会发展成肝硬化、肝细胞坏死、肝功能衰竭或肝癌，死亡率很高。
现在大家都知道可以通过接种乙肝疫苗的方式来避免感染，所有疫苗都是通过以下方法研制：1）用已被杀死的全病毒或细菌制备
2）由病原微生物的弱化菌株制成，作为疫苗注射时会引起轻微症状，但可保护接种者免疫更严重的野生菌株的侵害
3）用整个病毒制成疫苗，这种病毒本身并不引起疾病，但却与引起疾病的病毒密切相关
4）基因重组（NDA重组）：不含任何原始病毒提取物，比如科学家将已知的乙肝病毒基因植入一个安全的、不致病的微生物中，比如大肠杆菌或者食用酵母菌，再由它们来表达乙肝病毒的表面抗原
五、癌症
1. 癌症危害
世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）研究人员利用来自185个国家的数据，在18年发布报告称，2018年新增1810万癌症病例，死亡人数高达960万。研究人员估计，全球1/5的男性和1/6的女性在一生中会患上癌症，1/8的男性和1/11的女性将死于癌症。IARC癌症监测主管弗雷迪·布瑞博士预测，到2040年将有2900万癌症病例，并有1600万人因癌症而丧生。
在各种癌症中，报告显示，肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌是罹患人数最多的癌症。肺癌死亡人数最多，预计2018年将造成180万人死亡，占预计癌症死亡总人数的18.4%；结肠直肠癌造成的死亡人数排第二，将导致88.1万人死亡；乳腺癌排名第五，将导致62.7万人死亡。肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌这3种癌症加在一起，占2018年全球预计癌症死亡人数的1/3。此外，胃癌和肝癌分别会导致78.3万人、78.2万人死亡，排名第三和第四。癌症对男性和女性的杀伤力并不一样。男性的癌症发病率总体比女性高20%左右，患癌死亡率比女性高出近50%。2018年，肺癌也是男性中最常见的癌症，占所有癌症病例的14.5%；女性的这一比例为8.4%。肺癌是导致男性死亡的首要原因，其次是前列腺癌、结肠直肠癌、肝癌和胃癌。而对女性来说，乳腺癌最常见。在全球已确诊的女性癌症病例中，大约1/4是乳腺癌。在这项新研究涵盖的185个国家中的154个国家里，乳腺癌都是女性最常见的癌症。如果发现得早，乳腺癌或许可控，但它仍是造成女性死亡的头号癌症。其次是肺癌、结肠直肠癌和宫颈癌。
2. 免疫疗法原理
我们每天不可避免地接触大量的细菌、病毒等病原体和其他污染源，是免疫系统把他们一一识别出来，然后消灭。只有在我们自身抵抗力下降时，某些入侵者才能突破第一道防线，造成一定伤害。但随之引发的免疫反应，在绝大多数情况下可以及时地、有针对性地反击，恢复健康。而且免疫系统还有长期记忆力，使入侵者下一次也不能得逞。
这个强大的防御系统的关键是它的识别系统，只有准确地区分敌友，才能有效地打击入侵者，保护自身的健康。免疫系统之所以可以识别癌细胞，就是因为癌细胞表面有区别于正常人体细胞的特征性标记分子。但不断变种的原始癌细胞有可能产生出能逃避免疫系统识别的特殊种类，在免疫系统的“照妖镜”的死角里潜滋暗长，成为恶性肿瘤，随之扩散到身体其他部位，最终耗尽患者生命。原因就是免疫系统虽然精准，但也有犯错的时候，一旦出现错误，结果就是“自身免疫性疾病”：人体免疫系统攻击自身正常细胞，后果严重。所以为了及时纠错，受到无端攻击的自身正常细胞可以通过释放针对性的信号配体，反馈到免疫系统，让他们停止对自身的攻击，就像是走了“后门”。对于癌细胞而言，它的最大特征就是快速和多异性的基因突变，在变异过程中可能恰好打开了这个后门，免疫系统就会网开一面。
之前治疗癌症是通过直接杀死癌细胞而达到治疗效果，但手术之后的传统化疗和放疗都没有选择性，杀死癌细胞的同时也不可避免地杀死人体的正常细胞。在搞清楚了癌细胞的“走后门”机制之后，科学家想到了新的思路：切断癌细胞的后门，让它暴露在免疫细胞前，无处躲藏。这种方式可以在正常细胞不受损失的情况下，将癌细胞彻底清除。默沙东研制出帕博利珠单抗，14年通过FDA批准上市，根据默沙东17年的报告，帕博利珠单抗已在80多个国家获批，正在进行的临床试验超过500项，其中涵盖30多种不同的癌症。从14到17年，帕博利珠单抗先后获批用于治疗黑色素瘤患者、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃食管连接癌、宫颈癌等。在17年5月23日，FDA批准帕博利珠单抗可用于具有特定遗传特征的任何实体肿瘤，成为首个可以治疗多种癌症的药物。
但是我们也要看到，通过调节人体免疫系统来杀死癌细胞，有相当大的风险。当免疫系统被人为激活后，很有可能带来一系列免疫和内分泌系统的失调，这是肿瘤免疫疗法面临的普遍问题。在人体临床试验中，这些副作用在少数病人身上也有出现，如不及时治疗，后果非常严重。
研制新药的挑战
一、超级细菌与后抗生素时代
抗药性是指药物治疗疾病或改善病人症状的效力降低。
19年数据显示，世界卫生组织报告全球每年有70万人死于“超级细菌”感染，其中包括23万新生儿。欧洲疾病预防控制中心报告欧盟国家每年死于抗生素耐药性细菌感染的人数约为3.3万人，是2007年的3倍。
很多人以为抗药性是因为细菌对抗生素产生了某种针对性变异，其实不准确。根据达尔文进化论，所有物种都在持续不断的随机变异，最适应外部环境的基因类型总是在数量上占优势。举个例子，近年来全球气温升高，一个物种内能耐热的基因类型相对其他类型就有了优势，这个耐热的基因类型在物种里占比越来越多。
细菌的基数很大，基因分布很广，变异很快。研究表明在青霉素出现之前，对青霉素有抵抗力的细菌已经存在，只不过在没有使用青霉素所带来的的“自然选择”压力的环境中，它们的优势没有体现出来。青霉素来了，给没有抵抗力的细菌带来了灭顶之灾，但具有抵抗力的细菌存活下来，并将耐药性遗传给后代。一代又一代，不具有抗药性的细菌被淘汰，而产生抗药性的细菌不断繁衍，抗药性越强的基因类型越是容易“被选择”，所以抗药性越来越强，给人类的生存和医药工作者带来新的挑战。
细菌的抗药性主要有4种机制：1）细菌将侵入的抗生素分解掉 2）细菌自身突变使抗生素的作用靶点结构发生变化，抗菌药物不易发挥作用 3）细菌细胞膜渗透性或其他特性发生变异，使抗菌药物无法进入细胞内 4）细菌基因突变产生外排泵系统，以主动运输方式将进入细胞的药物排出细胞外。
滥用抗生素无疑加速了细菌抗药性，细菌每隔几小时就繁殖一代，使用抗生素越频繁，细菌被选择的轮次越多，抗药变异的富集就越快，所谓抗药性就越强。为了延缓细菌变异被选择和富集，发达国家对新型抗生素的使用做了非常严格的控制，剂量与服用期必须严格遵循医嘱，以保证其疗效，尽量避免滥用和误用。但在大多数发展中国家，由于医药管理制度不健全，缺乏基础的医学常识教育，滥用抗生素非常严重。到目前为止，还有很多中国老百姓，不管什么病，只要有头疼脑热，先吃几片头孢再说。这样做的结果就是出现人们常说的“药吃多了，不管用了”。中国抗生素滥用状况多严重？中国药学会发布的《2009-2011年抗菌药临床使用情况初步分析》显示，在样本医院中，抗菌药物占医院药品总金额的年平均份额的19.3%，远高于国际一般水平。
早早晚晚，在多种抗生素的持续压力下，超级细菌还是跟我们碰面了，超级细菌并不是单纯地指某一类细菌，人们一般对几乎所有抗生素有抗药性的细菌统称为超级细菌。一旦超级细菌在全球蔓延，人类将进入“后抗生素时代”，“后抗生素时代”指的是超级细菌的普遍出现使得抗生素不再有效，感染性疾病再次成为人类健康的严重威胁。可见抗生素的使用要规范化，使用条件、剂量和时间都需要严格遵照医嘱。
二、药企利润 vs 大众健康
对于医药研制公司而言，他们必须考虑专利保护的年限以及市场需求，以期收回成本并有盈余。最后的药价与药片的成本基本无关，只有这样，制药公司才有实力将大量的人力物力投入新药研发，我们才有希望攻克还在威胁人类健康的癌症和其他疾病。但社会舆论不这么看，时常一味指责药厂为了追求利润见死不救，眼看发展中国家的病人挣扎在痛苦和绝望之中。
作者提到的默沙东公司的河盲症案例可能是一个有远见的思考方式。河盲症是一种多发于撒哈拉沙漠以南非洲国家河边人群的寄生虫病，会导致患者失明。默沙东调研后发现研发针对河盲症的药物是一桩赔本买卖，因为撒哈拉以南集中了世界上最贫困的国家，研发成本很高的各大制药公司不可能在那里获得任何利润。但是为了坚持以人为本，默沙东依旧决定投入并研发出了伊维菌素，并向全球被河盲症干扰和收到感染威胁的人群无限期提供，直到河盲症得到彻底解决。当时很多人不理解这个决定，毕竟上市公司应该为股东负责，而不是做慈善。然而这个举动赢得了社会的尊重，极大地提高了默沙东研究人员的工作热情和献身精神，也使默沙东成为有志于医药工业年轻人心目中理想公司的首选，被美国《财富》杂志连续7年评为“全球最令人敬佩的公司”。现代制药是一项尖端科技产业，优秀科技人才的聚集大大提高了默沙东的科研水平，确立了默沙东在制药界的领先地位。以人为本的精神吸引了优秀的人才，优秀的人才创造出更优秀的科技，从长远看，默沙东的捐赠决定还是为它的持股人带来了更多的利益。
