前言
抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 等免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床应用极大的改变了实体瘤的治疗策略，特别是提高了恶性黑色素瘤(MM)和非小细胞肺癌 (NSCLC)）患者的生存率。ICI提供持久的反应和长期生存获益，但由于假性进展和超进展等现象，对治疗反应的可预测性提出了挑战。虽然PD-L1表达是当前治疗选择的生物标志物，但其局限性凸显了对其他预测标志物的需求，例如肿瘤组织生物标志物、免疫细胞生物标志物和全身免疫/炎症生物标志物。免疫反应和治疗效果方面的性别相关差异已得到认可，男性在黑色素瘤和非小细胞肺癌中使用ICI表现出更大的疗效，但是背后机制并不清楚。此外，由于缺乏明确的结论和可靠的预测工具，需要进一步研究以确定与性别相关的循环生物标志物，以预测不同性别患者的治疗效果。
因此，本研究旨在通过前瞻性研究，探索血清中的炎症/免疫相关生物标志物（如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、GM-CSF、MCP-1、TNF-α、IP-10、VEGF、sPD-L1）与ICIs治疗反应之间的潜在性别相关性。通过分析这些生物标志物在治疗前后的变化与客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间的关系，研究旨在改善治疗的个性化，为基于性别和生物标志物水平的新的ICI组合治疗策略提供依据。
主要内容
一、研究设计
该研究设计涉及一项前瞻性观察性转化多中心研究，纳入了在现实世界临床实践中符合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗条件的恶性黑色素瘤（MM）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。主要目标是调查13种基线炎症/免疫相关循环生物标志物的预测作用及其与性别对 ICI 客观缓解率(ORR)的潜在相互作用。此外，该研究旨在将治疗期间的血清细胞因子行为与ORR、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)关联起来。
次要目标包括不良事件和免疫相关不良事件的检测、男性和女性之间的差异，以及与细胞因子水平作为毒性早期预测标志物的潜在相关性。主要资格标准包括组织学确诊为不可切除的III期或IV期MM或NSCLC，接受ICI作为晚期/转移性疾病的一线或进一步治疗，以及与脑转移和体能状态相关的具体排除标准。患者根据意大利的临床实践和监管批准标准接受 ICI 治疗，计划每3个月进行一次放射学评估，使用实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版进行疗效评估（图1）。
队列选择和基线特征
2020年4月至2022年7月期间，该研究在四个意大利癌症中心总共筛查了169名患者。其中，四名患者筛查失败，四名患者由于过早死亡而无法评估治疗反应分析。最终161名患者（92名恶性黑色素瘤患者和69名非小细胞肺癌患者）被纳入客观缓解率 (ORR) 分析。为了进行生存分析，该研究纳入了165名患者。
患者的基线特征反映了未经选择的恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者群体，这些患者之前未接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。截至数据截止日期2023年8月1日，中位随访期为23个月（四分位距为17.4-27.8）。男性占治疗人群的 60.9%，中位年龄为 71 岁。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0-1 级（94.3%），且处于 IV 期疾病（88.7%），性别之间没有显着差异。在治疗组中，49.1% 的患者接受纳武单抗治疗，而其他患者则接受派姆单抗 (32.3%) 或阿特珠单抗 (3.7%) 治疗。此外，14.9%的NSCLC患者接受了化学免疫治疗。治疗组中男性和女性的分布均匀（Table 1）。
二、免疫检查点抑制剂 (ICIs) 对非小细胞肺癌和黑色素瘤患者治疗反应率的性别差异
研究发现整个队列缓解率（ORR）为37.3%，黑色素瘤（MM）患者中有12例完全缓解（7.5%），MM患者的ORR（43.4%）高于非小细胞肺癌（NSCLC）患者（29.0%）。两个队列中，疾病控制率（DCR）为62.1%，MM和NSCLC患者之间相似。男性的ORR（42.9%）高于女性（28.5%），但男性和女性之间的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）无显著差异。整体中位PFS为8.1个月，中位OS为16.7个月，男性和女性的生存结果相似，但在特定疾病队列中有所不同。男性和女性之间以及两个队列之间的生存结果相当（图2）。
三、接受ICI治疗的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者循环细胞因子的性别相关差异
研究未发现男性和女性之间基线细胞因子水平的性别相关差异。然而，在黑色素瘤（MM）队列中，IL-6、IL-8和sPD-L1的水平显著低于非小细胞肺癌（NSCLC）队列(Table 2)。基线时，IL-6和VEGF在反应良好的患者中显著低于SD/PD患者（图3A），而IL-4仅在女性应答者中显著低表达(图3B)。疾病控制率（DCR）与低水平的IL-6、IL-8和IL-10相关，男性DCR患者的VEGF显著降低，女性DCR患者的IL-4表达较低。从基线到第2周期，IL-10、VEGF和sPD-L1在无反应患者中显著增加，而不考虑性别（图3C）。特别地，ORR男性的IL-8显著降低，有反应的女性中MCP-1显著减少（图3D）。
四、细胞因子水平与治疗反应（ORR和DCR）具有各自不同的相关性
作者通过最大化逻辑模型的判别能力来确定每个标志物的最佳临界点。基线IL-6水平与ORR相关，而TNF-α水平在性别间显示出不同的相关性，高TNF-α值在女性中与较低的ORR概率相关(图4)。从基线到第2周期的变化中，IL-8和VEGF水平的增加与较低的ORR概率相关，而高基线IL-6和IL-8值与较低的DCR概率独立相关(Table 3 A)。sPD-L1水平的增加与较低的反应概率显著相关，这些发现不受性别影响(Table 3 B)
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五、细胞因子水平与PFS及OS的关系确定预测疗效的性别特异性生物标志物
最后，作者通过最大化Cox模型判别能力确定最佳临界点。MCP-1和IL-5水平升高与更长的PFS显著相关，而IL-8升高则与较短的PFS显著相关。性别分析显示，女性中IL-4、IL-10和sPD-L1水平高，以及男性中IL-6水平高，均预示着较差的PFS (图5，Table 4)。
基线MCP-1水平升高与更长的OS显著相关，而IL-6和IL-8水平升高则与较差的OS显著相关。特别地，在男性中，GM-CSF水平高预示更好的OS，而IL-1β水平高则预示较差的OS（图6，Table 5 A）。从基线到第2周期的变化中，PFS和OS与性别无显著相互作用。IL-8和VEGF水平的增加与较差的PFS相关，而TNF-α水平的增加与较好的PFS相关(Table 4 B)。同时，IL-4、IL-8和VEGF的增加与较差的OS相关，IL-5的增加则与较好的OS相关（Table 5 B）。
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小结
本篇文章的故事线：
本文主要围绕对接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的黑色素瘤（MM）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的疗效评估展开，研究设计是一项前瞻性观察性转化性多中心研究，旨在探讨性别在ICIs治疗效果中的影响，并研究13种基线炎症/免疫相关循环生物标志物在ICIs的客观反应率（ORR）中的预测作用，以及它们与血清细胞因子在治疗过程中的相关性。研究结果显示整体队列的ORR为37.3％，MM患者的ORR为43.4％，而NSCLC患者为29.0％。男性的ORR明显优于女性。此外，研究还探讨了生存结果，包括进展生存期（PFS）和总生存期（OS），发现男性和女性之间以及MM和NSCLC队列之间在PFS和OS方面没有显著差异。研究结果为了解ICIs在MM和NSCLC患者中的疗效提供了重要见解，同时突出了治疗反应率中的性别差异，同时显示了男性和女性以及两个队列之间的生存结果的可比性。这项研究最终确定了一组细胞因子的组合可用于根据患者与肿瘤的关系制定治疗决策。但未来需要对更大的样本量和多种癌症类型进行进一步验证，以将这些确定的细胞因子视为免疫治疗的泛肿瘤预测生物标志物。该研究的真实数据来源增加了结果的外部有效性，未来的前景包括评估与毒性、药物相互作用、感染、合并症和转移部位相关的细胞因子水平。
研究观点：
- 性别差异：研究发现男性在接受ICIs治疗后的整体反应率（ORR）更高，这突出了性别在治疗反应中的重要性。
- 生存结果：尽管男性和女性之间以及MM和NSCLC队列之间在PFS和OS方面没有显著差异，但研究结果提供了ICIs治疗后的生存数据，为临床实践提供了重要信息。
- 炎症/免疫相关生物标志物：研究分析了13种基线炎症/免疫相关循环生物标志物与治疗反应率（ORR）之间的关系，为预测ICIs治疗效果提供了潜在的生物标志物。
- 多中心前瞻性研究设计：该研究是一项多中心前瞻性观察性研究，从实际临床实践中招募MM和NSCLC患者，为研究设计的可靠性和结果的推广性增加了信心。
- 总的来说，这项研究为未来临床试验和跨不同癌症类型的研究提供了有益的方向，有望为免疫治疗的个性化和精准化提供更多的信息和支持。
