STM | 前列腺癌中雄激素受体修饰变化及治疗靶向性
原创 图灵基因 图灵基因 2022-07-05 08:03 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。然而，尽管目前的疗法有好处，但可能会产生耐药性和复发性疾病。现在，Moffitt癌症中心的研究人员报告说，他们发现了前列腺癌细胞通过对雄激素受体蛋白进行分子修饰而产生耐药性的机制，并确定了一种可以克服小鼠这种耐药性的潜在治疗方法。
他们的研究结果发表在《Science Translational Medicine》杂志上的一篇题为“Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting”的论文中。
“对第二代雄激素受体（AR）拮抗剂如恩杂鲁胺的耐药性是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的必然结果。”研究人员写道，“对于这种复发性疾病没有有效的治疗选择。截断的AR变体7（AR-V7）的表达被认为是一种耐药机制。然而，其在CRPC患者中的低频率并不能解释几乎普遍存在的耐药性。我们注意到，在富含恩杂鲁胺的环境中，AR易位至细胞核的能力开启了对恩杂鲁胺结合不敏感的AR翻译后修饰的可能性。”
Moffitt的研究人员与圣路易斯华盛顿大学的科学家合作，希望确定前列腺癌患者对恩杂鲁胺和阿比特龙的替代耐药机制。他们进行了一系列实验室实验，重点研究雄激素受体的分子修饰及其与其他蛋白质和DNA的相互作用。他们发现雄激素受体在两个不同的位点发生化学修饰。
首先，一种叫做ACK1的蛋白质将磷酸基团添加到雄激素受体蛋白中。这种化学修饰允许进行第二次修饰，在此期间添加乙酰基化学基团。这些组合事件导致了一个反馈回路，在此期间雄激素受体进一步提高自身以及ACK1蛋白的水平。
研究人员证实了这些分子修饰在小鼠实验中的重要性。他们证明，在小鼠中使用Moffitt设计的名为（R）-9b的ACK1抑制剂（靶向ACK1）治疗对恩杂鲁胺/阿比特龙耐药的前列腺肿瘤可抑制肿瘤生长，并降低ACK1、雄激素受体和雄激素受体调节的其他关键基因的表达水平。重要的是，研究人员还表明，来自前列腺癌患者的组织样本中ACK1和修饰的雄激素受体的表达水平高于正常前列腺组织，并且在整个癌症进展过程中，它们的表达增加。
“这些综合观察结果表明，这些雄激素受体修饰事件和蛋白质相互作用对去势抵抗性前列腺癌的发展具有重要意义。”该研究的合著者、药物发现部门高级成员Nicholas Lawrence博士说。
“确定一种能够阻止这两种修饰的ACK1激酶抑制剂，以及ACK1抑制剂尚未进入临床试验的事实，这些数据可能为复发性去势抵抗性前列腺癌患者开辟一种新的治疗模式，这是目前尚未满足的需求。”该研究的合著者兼化学生物学科学主任Harshani Lawrence博士补充道。
