Stem Cell Reports | 失重环境干细胞科学、生物制造和疾病建模的机会

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-08 13:52

收录于话题#前沿分子生物学技术

更有效地生产大批量干细胞的秘诀可能在于太空中接近零重力的条件。Cedars-Sinai的科学家们报告说，微重力有可能促进干细胞的快速大规模生产，从而有助于拯救地球上的生命。

由Cedars Sinai团队领导并发表在《Stem Cell Reports》上的一篇论文（“Biomanufacturing in low Earth orbit for regenerative medicine”）强调了2020年太空生物制造研讨会期间讨论的扩大太空干细胞制造的关键机遇。据Cedars-Sinai的论文称，12月虚拟空间研讨会的与会者确定了在空间进行生物制造工作的50多个潜在商业机会。最有希望的产品分为三类：疾病建模、生物制造和干细胞衍生产品。最新发表的《Stem Cell Reports》文章总结道：“研讨会将启动一个可持续的太空再生医学生物制造市场路线图。”

作者指出，在过去十年中，国际空间站国家实验室（ISS国家实验室）一直支持组织工程和再生医学领域的太空研究。“这项初步的研究和开发为如何利用微重力推进太空生物制造，以造福地球上的人类生活和商业企业提供了重要见解。”研究小组继续说，利用微重力使科学家们对整个生物体内的细胞行为、细胞间相互作用、组织发育和再生的基本方面有了新的见解。此外，“国际空间站的开创性生物工程实验和地面研究表明，微重力能够研究在正常重力条件下无法实现的新特征，包括干细胞增殖率和分化的变化。”

太空生物制造研讨会的成立旨在作为制定低地球轨道 (LEO) 空间生物制造可持续市场路线图的第一步。作者指出，生物制造业利用微生物等生物材料生产适用于临床前、临床和治疗应用的物质和生物材料，在微重力条件下可以提高生产力。“我们发现，太空飞行和微重力是一个理想的生物制造场所，因为它赋予生物组织和生物过程一些非常特殊的特性，可以帮助以地球上无法实现的方式大量生产细胞或其他产品。”干细胞生物学家Arun Sharma博士说，他是Cedars-Sinai理事会再生医学研究所、Smidt心脏研究所和生物医学科学系的研究科学家和新研究实验室负责人。“在过去的二十年里，再生医学取得了显著进步，空间技术取得了指数级的进步，为进入太空和实现太空商业化创造了新的机会。”

在确定的50个潜在商业机会中，最有前景的分为三个领域：疾病建模、干细胞和干细胞衍生产品以及生物制造。疾病建模是科学家用来研究疾病和可能的治疗方法的一种方法，通过复制全功能结构——无论是使用干细胞、类器官（从类似于人体组织的人体干细胞生长的微型3D结构），还是其他组织。研究人员发现，一旦身体长时间暴露在低重力条件下，就会加速骨质流失和衰老。“……独特地隔离持续微重力引起的压力的机会可以为衰老过程和疾病进展提供重要的见解。”研究人员在他们的论文中写道，“来自相关太空研究的数据表明，人类在适应太空飞行和返回地球后的重新适应过程中会经历显著的生理变化。”

通过开发基于这种加速衰老过程的疾病模型，研究科学家可以更好地了解衰老过程和疾病进展的机制。这篇论文的通讯作者Sharma说：“这项工作不仅可以帮助宇航员，而且还可以帮助我们制造骨骼结构或骨骼肌结构，用于治疗骨质疏松症以及人类在地球上经历的其他形式的加速骨骼老化和肌肉萎缩等疾病。”

研讨会上另一个高度讨论的话题是生物制造，它使用制造工艺来生产组织和器官等材料。3D打印是生物制造的核心技术之一。在地球上生产这些材料的一个主要问题是重力引起的密度，这使得细胞难以扩增和生长。由于太空中没有重力和密度，科学家们希望他们可以使用3D打印技术以地球上无法复制的方式打印出独特的形状和产品，例如类器官或心脏组织。

“……生物制造的讨论涵盖了各种各样的机会，包括为疾病建模、生物制造材料的测试和成熟制造组织，以及改进生物材料和生物制造结构的制造工艺。”评论指出，“对生产植入物、组织和器官的新方法的集体需求是一个公众关注的问题，政府机构有机会将资源用于利用基于LEO的平台等独特环境来推进该领域。”

第三类以干细胞的生产为中心，并了解微重力如何影响干细胞的一些基本特性。其中一些特性包括效力——干细胞自我更新的能力——以及分化，有效地提高干细胞转化为其他细胞类型的能力。

了解太空飞行对干细胞的一些影响，有可能找到更好的方法，在没有重力的情况下制造大量细胞。作者指出，干细胞和干细胞衍生产品有两个主要客户群。首先是那些利用干细胞作为研究工具的人，其次是那些利用干细胞进行治疗应用的人。作者指出，研讨会参与者普遍认为，在短期内，最大的投资回报将来自可转化为改进地面工艺、产品和工具的数据。“然而，与会者认为，最终，某些类型的干细胞和干细胞衍生产品的大规模生产可以从基于LEO的设施中的制造中受益，并且LEO环境可以带来某些在地面环境中无法复制的优势。”

Cedars-Sinai的科学家将于明年初与NASA和私人承包商Space Tango合作，将干细胞送入太空，以测试是否有可能在低重力环境下大批量生产干细胞。“虽然我们仍处于其中一些研究的探索阶段，但这已不再是科幻小说的范畴。”研究人员说，“在未来五年内，我们可能会看到这样一种情景：我们发现细胞或组织可以以地球上根本不可能的方式制造。我认为这非常令人兴奋。”

正如该观点的作者所报道的那样，“现在是利用LEO进行研究和开发以证明太空生物制造的价值及其对人类的好处的时候了。这将为强大的太空生物制造市场提供所需的投资，而本次研讨会是迈向发展这一未来的第一步。”

参考阅读：

2021年底，载有0.03微升小鼠脂肪干细胞的“华羿一号”火箭在内蒙古发射成功，卫星遥测正常，“火种一号”载荷工作正常，开启了我国商业生物航天征程。

“火种一号”是一个空间生物实验技术验证载荷，由火箭派（北京）航天科技有限公司牵头，与上海交通大学、上海交通大学医学院附属瑞金医院合作研发。它是我国首个由民营企业出资研发的生物航天载荷。这颗携带生命“火种”的载荷，在亚轨道空间飞行一段时间后，把细胞培养腔的温度、湿度、压力以及卫星姿态等数据传回地面，为开展商业生物航天进行了太空环境摸底。

“华羿一号”火箭在内蒙古发射升空。

国外太空制药中看到商机

商业航天是指采用市场化机制、以获取商业利润为首要目标的航天产业。与美国等发达国家相比，我国商业航天起步较晚，但如今，我国商业航天企业已超过200家，覆盖火箭、卫星等配套和总体制造，以及卫星测控、地面设备制造、通信卫星和遥感卫星运营服务等领域。

去年成立的火箭派公司，瞄准了生物航天这个领域。曾任中国航天科技集团科技委常委、卫星工程总师的火箭派总工程师闵长宁介绍，生物航天是在太空中开展生命科学、生物医药等研究，利用太空微重力、偶发伽马射线等宇宙射线的特殊环境，可得到在地面上难以获得的实验结果。

比如，美国生物制药巨头安进公司采用动物培养模块，在太空微重力环境下用小鼠测试了骨保护素、肌肉生长抑制素和硬化蛋白抗体三种在研药物，研制出“地舒单抗”，用于治疗骨质疏松症和骨巨细胞瘤。又如，默克公司在国际空间站开展了多次单克隆抗体晶体实验，利用微重力环境获得了均匀的结晶悬浮液，研制出“派姆单抗”这一广谱抗肿瘤药，可治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等十余种肿瘤。

生物载荷卫星可在太空开展生物实验。

在这个包含太空制药的前沿科技领域，民营企业看到了商机。“我国近年来也开展了不少生物航天实验，但国家航天任务通常是半年左右发射一次，不能很好满足生物航天的实验需求。”闵长宁说，“火箭派正在打造快速反应、可返回式、航班化的三位一体体系，力争为国内外机构提供优质、高效的空间生物实验服务平台。”

有望破解干细胞治疗难题

这家民营企业在北京研发运载火箭和生物卫星，在上海研发生物载荷。生物载荷研发团队由上海交通大学机械与动力工程学院副研究员闫维新领衔，他带领“火种一号”设计师阴晓昱等团队成员设计的空间生物实验技术验证载荷，今天发射成功，完成了飞行高度250公里的试验发射任务。

这个载荷很小巧，体积仅为10厘米长、10厘米宽、11厘米高，由细胞培养腔、环境监控传感器、控制板卡、通信接口等部分组成。由于此次航天任务旨在做技术验证，培养腔内仅灌注了0.03微升小鼠脂肪干细胞。在太空中，这些干细胞的生存环境如何？环境监控传感器采集了细胞培养腔的温度、湿度、压力、卫星飞行姿态和加速度等数据，并将数据传至卫星的通信模块，再由后者通过无线电波传回地面。

“火种一号”空间生物实验技术验证载荷

为何把小鼠脂肪干细胞送入太空？上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科行政副主任、上海市医学会运动医学专科分会主任委员王蕾主任医师说，目前，国内干细胞治疗仍处于科研阶段，推向临床应用过程中存在诸多难点，包括如何保持干细胞的分化干性、如何让干细胞分化具有靶向性等。太空的微重力和偶发伽马射线环境，有望助力科学家破解这些难题。“在运动医学领域，我们要研究小鼠脂肪干细胞在太空中的分化趋势及其诱导因素，看看它们会不会定向分化成与组织修复相关的细胞种类，比如软骨细胞、肌腱细胞等难以再生的体细胞。这种基础研究对组织修复技术的发展非常重要。”

将发射两种生物实验载荷

瑞金医院科研团队打算利用细胞染色等技术手段，观察小鼠脂肪干细胞在太空中的分化趋势。不过“火种一号”还无法实现这点，它的使命是为细胞太空旅行进行环境摸底。

闫维新透露，他正在带领团队研发用于细胞形态学、分子生物学研究的生物载荷。细胞形态学实验载荷的具体设计工作即将完成，计划明年上半年完成设备调试，明年6—7月发射；分子生物学实验载荷预计明年下半年完成设备调试，明年底或2023年初发射。

明年3月前后，火箭派将发布细胞形态学实验载荷的开源信息，邀国内外高校、科研机构和企业申报细胞形态学研究项目，入选的项目团队可以让“火种二号”载着他们要研究的细胞样本飞向太空。“火种二号”采用微流控芯片技术，把生命科学实验中的样品制备、反应、分离、检测等操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析全过程。在这种“高浓缩”技术的支撑下，“火种二号”有望为8项实验提供细胞培养、染色、显微扫描、代谢产物分析等平台服务，并将实验数据传回地球。

“可别小看这个载荷，因为要让细胞活着，它有一套用于温控的供电系统。”闫维新告诉记者，运载生物载荷的火箭内就装有供电系统，让干细胞在发射阶段处于超低温环境。进入预定轨道后，生物载荷的供电系统将为干细胞解冻，让培养腔的温度达到37℃。与此同时，细胞培养液的温度控制在0—4℃，卫星环境温度控制在15—35℃。

“细胞形态学实验载荷问世后，我们就可以研究小鼠干细胞在太空中的分化机制，并借助设在瑞金医院的转化医学国家重大科技基础设施，争取把研究成果转化为临床治疗技术。”王蕾的话里，透着憧憬。

科研人员将小鼠脂肪干细胞灌注到“火种一号”载荷里。

“火种三号”分子生物学实验载荷也在研发中，它能提供pcr（聚合酶链式反应）核酸提取、反应和检测等平台服务，并结合细胞形态学实验载荷，将基因序列、细胞影像等数据发送给科研团队。

药监部门已关注太空制药

既然是商业航天，就要谈商业模式。闵长宁表示，火箭派正在研发液体运载火箭和返回式卫星，研发成功后就不必租用火箭和卫星，从而大幅降低发射成本。生物载荷方面，微流控芯片等先进技术能让载荷携带较多生物样本，每次发射都可以为多家机构提供实验平台服务。经估算，公司未来向实验机构收取的费用能覆盖火箭、卫星、载荷等研发成本，并获得较大的利润空间。

对于商业生物航天这种新业态，上海药品审评核查中心已提前介入，中心工作人员与上海交大、瑞金医院的科研人员进行了交流。作为市药监局下属单位，上海药品审评核查中心对太空制药给予关注。今后，国内一些新药研发实验如果在太空进行，药监部门如何实施有效监管？相关法律法规是否要做修订？中心工作人员表示，这些问题值得研究，他们将与生物航天科研人员保持沟通。

国际宇航科学院院士庄逢源认为，商业生物航天需要得到国家和地方相关部门的进一步支持。目前，国内民营企业可以发射火箭和卫星，但返回式卫星的大气层再入还存在政策障碍，而民营企业要开展太空制药服务，后期必须发射返回式生物卫星，这样才能把实验样本带回地球。为此，他建议国家出台允许生物卫星大气层再入的相关政策，并适当简化航天发射场的审批流程，为商业航天生物载荷提供政策和发射支持。他还建议国家集中多家高校和科研院所的优势力量，在北京或上海等科创中心城市建立空间生命科学实验室。空间生命科学是一个多学科交叉领域，需要机械、航天、生命科学、医学、药学等学科专家跨界合作，为产业未来发展提供科技支撑。