首先，暂时抛开“短时”与“长时”，单说一下“记忆”。

被普遍接受的构成记忆基础的分子机制是：

两个神经元信号传输过程中的长时程增强（Long-term potentiation，LTP）

进一步追究LTP的成因，则是突触修饰，即突触蛋白上磷酸基团数目改变或突触蛋白自身发生变化的结果。

什么是LTP呢？

Bliss等人在1973年研究发现用高频电脉冲刺激自由活动的动物的前穿质通路，能够使这条通路上突触传递效率显著增强，这种增强可维持数天甚至几星期。

这种现象即“长时程增强”。

当时的研究只是发现LTP具有记忆的特点，但还不能说明它就是记忆的存储机制。

在后续的一些研究中，科学家通过基因敲除或转基因等方法，使得小鼠海马CA1区的LTP不能被诱导，相应的观察到小鼠空间记忆能力受损，而恢复LTP正常诱导后，空间记忆能力也得到恢复。

这证明了LTP在陈述性记忆的形成中具有直接的作用。

例如：海马体的Schaffer侧支通路释放谷氨酸递质，递质可与CA1区的NMDA受体和AMPA受体结合，NMDA受体同时也是钙离子通道。

当给予Schaffer侧支通路以强直刺激，会使会使得钙离子通过NMDA受体进入CA1区锥体细胞，从而激活两种蛋白激酶：CaMK II和PKC。

蛋白激酶可使磷酸集团连接到靶蛋白上以使得蛋白质激活或失活，如CaMK II可使AMPA受体磷酸化进而使其反应活性提高，同样数目谷氨酸递质作用于AMPA受体后，引起的兴奋性突触后电位就会增大。

这就是LTP产生的过程。

说清了“记忆”，我们再来讨论“短时”与“长时”的问题。

LTP被诱导出之后，短时记忆也就发生了。

但是以下两个原因会导致记忆无法长时维持：

（1）蛋白质分子上的磷酸基团在一段时间后就会被清除

（2）脑内大多数蛋白质也会不断地被更新。

所以蛋白质的磷酸化和蛋白质本身都不是永久性的，许多记忆得以长时甚至终生保持，必须借助另外的机制。

既然记忆的清除是由于以上两个原因，那么将短时记忆转变为长时记忆也必然要从解决这两个问题出发：

其一，如果蛋白激酶能持续磷酸化，

其二，如果蛋白能持续合成，那么短时记忆即可转化为长时记忆。

理解这一点首先要明白蛋白激酶的结构。

CaMK II分子结构像一个“铰链”，一般情况下其催化区（Catalytic）被调控区（Regulatory）封闭，不具备催化活性；

当有钙离子存在时，会使得铰链打开，进入活化状态，而钙离子流入神经元后，浓度会很快地回落，当钙离子消失后，铰链又会封闭起来，进入失活状态。

要使得蛋白激酶持续活化关键就在于蛋白激酶要能够摆脱对于钙离子的依赖而得以持续地处在活化状态。

CaMK II是一个可自动磷酸化的蛋白激酶，在LTP的诱导过程中，钙离子的大幅度增加会使得一个CaMK II的催化亚基被其附近的催化亚基所磷酸化，这就使得蛋白激酶的催化亚基持续地处于活化状态。

蛋白激酶持续活化虽可延长维持的记忆，但时间仍有限，要想更持久甚至终生记忆，还需要更稳固的存储形式。

重复的学习和训练（多串强直刺激）

这会使得流入神经元的钙离子与钙调素结合，激活腺苷酸环化酶，生成大量cAMP，cAMP与蛋白激酶A的调节亚基结合，使蛋白激酶A的催化亚基游离出来进入细胞核，从而使核内的“cAMP反应因子结合蛋白（CREB）”磷酸化，生成CREB-1，CREB-1与DNA分子上的CRE结合，启动新的突触蛋白的合成。

这就是cAMP-PKA-CREB信号通路。

通过cAMP-PKA-CREB信号通路，合成新的突触蛋白，使得神经元原有的突触有更多的受体和离子通道，或者使神经元装配新的突触，这种结构上的精细修饰，使得神经元的信息传递效率显著的增强。

参考文献：

[1] Bear M F, Connors B W, Paradiso M A. Neuroscience: exploring the brain. Baltimore: Williams & Wilkins, 2007.

[2]寿天德. 神经生物学. 3版. 北京：高等教育出版社，2013