发表期刊：Immunity
影响因子：25.5
发表时间：2025年4月8日
研究疾病：肌萎缩侧索硬化症（ALS）
样本类型：人类样本（脊髓组织）；小鼠样本（脊髓组织）
样本数量：
12例人脊髓组织样本：ALS患者（6例散发性，2例家族性）、对照组（n=4）
12例小鼠脊髓组织样本：WT（n=3）、接受载体处理的 SOD1G93A（n=3）、RIPK1 抑制剂（RIPK1i）处理SOD1G93A（n=3）
10例iPSC 三培养细胞类型（iPSC衍生的运动神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞）：DMSO组（n=2）；RIPK1i组（n=2）；TSZ组（n=3）；TSZ + RIPK1i组（n=3）
样本分组：
人类样本分组：ALS患者（散发性和家族性病例）VS非神经疾病对照组
小鼠样本分组：SOD1G93A转基因小鼠（ALS模型）VS 野生型（WT）对照小鼠（C57BL/6背景）
iPSC 三培养细胞类型分组：DMSO组、RIPK1i组、TSZ组、TSZ + RIPK1i组
应用技术：snRNA-seq，bulk RNA-seq、Olink
研究背景
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，会导致运动神经元丧失和肌肉无力。目前治疗手段有限，患者平均生存期短，散发性病例病因不明，遗传突变相关病例仅占10%。神经炎症在 ALS 发病中起重要作用，小胶质细胞激活、星形胶质细胞增生和免疫功能障碍等在患者和小鼠模型中均有发现，但细胞特异性反应仍不清楚。
研究思路
研究结论
本研究通过单细胞转录组测序分析发现，ALS 脊髓中胶质细胞状态显著变化，小胶质细胞、星形胶质细胞呈现促炎状态，其相关炎症标记物和特定基因表达改变，少突胶质前体细胞和少突胶质细胞的疾病相关亚群增多，反映出神经炎症反应增强，影响疾病进展。此外，研究还发现了RIPK1在ALS中的关键作用：RIPK1 在 ALS 脊髓中表达和激酶活性上升，与胶质细胞炎症基因表达相关。在超氧化物歧化酶1（SOD1）G93A转基因小鼠模型中，抑制 RIPK1 能延缓症状发作和运动功能障碍，调节胶质细胞基因表达，减轻神经炎症，表明其在疾病进程中起有害作用。更进一步地，利用 iPSC 三培养系统和患者脑脊液样本，本研究确定了 CCL2、CCL3 等 RIPK1 调节的细胞因子在 ALS 患者脑脊液中显著升高，且在使用 RIPK1 抑制剂后浓度有变化，这些细胞因子可作为潜在生物标志物监测炎症和治疗效果。
研究意义
本研究利用单细胞测序揭示了ALS患者脊髓中特异的胶质细胞亚群和细胞状态变化，确定RIPK1激活及其介导的necroptosis通路为ALS疾病进展和神经炎症的核心机制之一，同时通过动物模型与干细胞模型验证了RIPK1通路作为ALS治疗靶点的可行性。
百奥锐评
1.本研究首次通过单核转录组测序解析ALS胶质亚型，同时系统研究了RIPK1信号通路在ALS中的作用，并开发了人iPSC来源的运动神经元-胶质三细胞共培养体系，为ALS研究提供了新模型和工具。
2.本研究的样本量较小，可能限制了对胶质细胞亚群和RIPK1信号通路的全面分析，需要在更大的样本队列中进行验证。
3.本研究尽管观察到RIPK1对小胶质细胞和星形胶质细胞的转录调控效应，但未能直接证实RRIMs的存在，这可能是由于SOD1基因背景、性别或实验设计的差异所致。
4.研究主要集中在脊髓组织，而ALS的病理累及大脑皮层、脑干等多区域，后续可进一步探索ALS在大脑其他区域的病理变化，以及这些变化与脊髓病理之间的相互关系，以更全面地理解ALS的发病机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.024
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