肝脏是一个重要的器官，它负责各种生理过程，例如葡萄糖、脂质和胆固醇代谢以及免疫系统支持，由于上皮间质的再生能力强，肝切除或受伤的肝脏可以通过增殖恢复到原来的大小。
在肝脏疾病的早期阶段，由于免疫系统试图对抗感染和治愈损伤，炎症反应就被激活了。如果炎症持续存在，则肝脏会发生纤维化，瘢痕组织会聚集。随着肝星状细胞的激活，它们转化为肌成纤维细胞样细胞并合成细胞外基质蛋白，细胞外基质异常积聚，导致肝纤维化，这会导致肝功能衰竭并使肝脏负担过重，如果治疗不及时，肝脏会发展为不可逆的肝硬化。
肝脏疾病是目前全球患病人数最多的疾病之一，终末期的肝脏疾病在临床上更是具有治愈率低、成本高、转移性快、死亡率高等特点。
迄今为止，当肝脏遭受不可逆损伤时，肝移植是金标准的方案。然而，器官短缺，手术风险高，患者术后需要长时间服用抗排斥药物，围手术期有并发症甚至死亡的风险。因此迫切需要寻求终末期肝病的解决方案。
干细胞存在于体内，具有自我更新、高效增殖和多向分化成多个细胞谱系的克隆潜力，使用基于干细胞的治疗来治疗终末期肝病成为当前新的治疗方式之一。
干细胞治疗肝脏疾病的研究历程
目前，大量的研究表明，干细胞的免疫调节和分化特征在肝脏细胞再生和修复中发挥重要作用。
治疗肝脏疾病的干细胞种类
目前的研究表明，多种干细胞可改善肝损伤并可用于治疗肝脏疾病，包括间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)、肝脏干细胞(hepatic stem cell，HpSC)、胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESC)、诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)和造血干细胞(hematopoietic stem cell，HSC)等
干细胞对肝脏疾病的治疗
非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic
fatty liverdisease，NAFLD)的发病与肥胖、2型糖尿病或血脂异常等代谢合并症有关，所以被称作是代谢综合征的肝脏表现。
在干细胞治疗方面，对于非酒精性脂肪肝主要以间充质干细胞移植治疗为主，并且其效果更好。
最近的实验研究表明，干细胞移植可以改善非酒精性脂肪肝的实验室指标。
用人源性脂肪组织中分离的间充质干细胞通过门静脉移植到高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠中，与对照组相比，模型小鼠肝脏可逆转肝损伤，脂质积累减少，肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等血清促炎因子下调，显著抑制了肥胖小鼠肝脏中的脂肪空泡和脂质积累，使肝脏恢复到正常水平。该实验即通过改善肝功能、促进脂质代谢、减少氧化应激来帮助逆转非酒精性脂肪肝。
一项研究表明，当高脂饮食喂养的小鼠静脉注射1×10^6个间充质干细胞2次，间充质干细胞逆转了皮下脂肪组织的扩张并减弱了非酒精性脂肪肝。
间充质干细胞主要通过调节沉默调节蛋白1(SIRT1)改善非酒精性脂肪肝的线粒体功能并减轻炎症和细胞凋亡，增强了肝脏的总体抗氧化能力。这表明干细胞及其衍生物是非酒精性脂肪肝的一种新的治疗方法。
肝硬化
肝硬化是各种慢性肝病的终末阶段的病理结果，其特点是肝脏结构变形、肝细胞坏死和再生性结节形成最终导致肝硬化。
在肝组织再生中的应用中，间充质干细胞及诱导性多能干细胞等这些肝外来源的干细胞不仅可为受损肝脏提供营养支持，它们还在疾病环境下诱导内源性细胞增殖和存活。由于其免疫调节和再生潜力，间充质干细胞已被公认为肝组织再生和解决肝硬化的主要参与者。
研究表明，将间充质干细胞移植到受损肝脏，可抑制肝星状细胞的活化、参与免疫调节、促进胶原纤维降解及肝细胞再生，从而重建肝脏结构，改善肝功能，对治疗肝硬化具有重要意义。
在临床上，干细胞治疗肝硬化取得不错的疗效。
一项最新的临床研究从体外和体内试验双向进行，体外培养对其活力和细胞因子谱的影响进行检测，体内试验则主要评估干细胞输注组合的安全性，试验结果表明肝星状细胞与间充质干细胞的联合治疗不仅可增强干细胞的作用并延长肝功能改善的持续时间，而且通过肝动脉输注细胞的安全性明显，无不良反应。
中国科学院王福生院士的一项临床研究，共219例患者接受干细胞治疗，其中108例接受干细胞治疗，111例作为对照组，随访75个月。结果显示脐带间充质干细胞可降低肝素转运，明显改善肝功能，恢复了各项肝脏指标，在13个月至75个月的随访时间，脐带间充质干细胞治疗组的总生存率明显高于对照组。
广东中山三院的大样本研究，513例接受干细胞输注符合肝功能衰竭和肝硬化标准的患者，经间充质干细胞治疗后，肝功能衰竭组和肝硬化组谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和总胆红素(TBIL)水平均明显下降。
伊朗的一项临床试验在对失代偿性肝硬化患者的长期分析中，与对照组相比，自体移植的肝星状细胞显著提高了长期生存率，并且患肝癌的风险没有增加。
在日本，一项临床研究使用自体脂肪组织来源的干细胞治疗由非酒精性脂肪肝引起的肝硬化患者，治疗3个月后，全部患者血清白蛋白浓度和凝血酶原活性改善，意味着肝脏功能得以改善。
肝功能衰竭
肝功能衰竭是多种原因引起的严重肝功能障碍或失代偿的临床综合征，死亡率极高
。
间充质干细胞可通过促进移植部位的血管生成，促进肝细胞再生，修复急性肝衰竭的肝损伤。
临床研究证明，肝衰竭患者通过间充质干细胞移植可改善肝功能。
一项随机对照试验证明，向乙型肝炎诱导的慢加急性肝衰竭的患者输注间充质干细胞，可以改善肝功能和减少感染等并发症，以此达到降低死亡率的目的
。
一项发表在《欧洲胃肠肝病杂志》的综述系统评价收集了198例乙肝诱导的慢加急性肝衰竭患者临床数据，结果指出间充质干细胞移植比对症支持治疗更有效、更安全，可以在1个月的持续时间内改善肝功能参数并减轻乙肝诱导的慢加急性肝衰竭患者的肝损伤。
干细胞主要通过外周静脉移植，它们也可以通过脾内、肝内和门静脉移植。
XU等观察了脐带间充质干细胞联合血浆置换治疗乙型肝炎病毒相关急性慢性肝功能衰竭患者的疗效，他们证实了谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素水平的改善，并提出了这种技术对患者进行长期治疗的能力。
自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎表现为原因不明的慢性肝脏炎症，通常影响中青年女性，与自身抗体和高丙种球蛋白血症的存在有关。
目前该病临床治疗方法有限，许多患者对特异性治疗药物效果不佳，所以寻找新的自身免疫性肝病治疗方法一直是研究方向之一
。
干细胞是一种很有前途的细胞疗法，对于自身免疫性肝炎主要涉及到间充质干细胞和造血干细胞，而移植效果最为显著的则为间充质干细胞，主要是因为间充质干细胞可显示出有效的免疫调节、免疫特性以及显著的修复能力。
研究表明，间充质干细胞外泌体miR-3通过降低血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和促炎细胞因子的水平，有助于减轻自身免疫性肝炎引起的肝损伤。
有实验表明，接受3次骨髓间充质干细胞治疗的小鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平明显下降，治疗后淋巴细胞浸润和炎性病变的发生明显减轻，提高自身免疫性肝病的免疫功能和减少肝损伤
。
在一项生存研究中发现，IL35修饰间充质干细胞移植的肝炎模型小鼠在整个观察期间都存活下来，而其余对照组的存活率最多为40%，并且IL35修饰间充质干细胞干预的模型肝坏死面积显著减少。
以上研究表明，干细胞及其衍生物可以调节免疫反应，改善自身免疫性肝炎的肝损伤程度，最终消除肝炎。
肝细胞癌
肝细胞癌是全球癌症死亡的主要原因。目前使用各种干细胞治疗肝细胞癌的研究逐渐增多。
肝癌主要涉及的干细胞主要以间充质干细胞、肝癌干细胞、诱导性多能干细胞以及造血干细胞，目前应用广泛且移植生物相容性较高的则为间充质干细胞以及肝癌干细胞。
研究表明，间充质干细胞的外泌体C5orf66-AS1通过miR-7-3p/DUSP1轴抑制ERK磷酸化，进而阻断肝癌干细胞的增殖、迁移和侵袭的能力。
一项研究指出，间充质干细胞介导的溶瘤腺病毒可在细胞载体中有效复制，病毒的缺氧反应减弱癌细胞生长，最终导致有效的肿瘤生长抑制，增强了肝细胞癌的抗肿瘤功效。
用于治疗肝癌的微囊泡、外分泌等干细胞衍生物也是研究的重点。研究表明，来源于成人肝脏干细胞的微囊泡可以传递miRNA来抑制肝细胞癌的生长并刺激细胞凋亡。miR-2和miR-199a修饰的脂肪间充质干细胞的外泌体可以增加肝细胞癌的化学敏感性。来自间充质干细胞的外泌体micR-15a通过下调锌指转录因子4(SALL4)抑制了肝细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭潜力，并加速了它们的凋亡。
展望未来
专家认为，现有治疗肝脏疾病的有效措施尚有提高空间，通过干细胞制定个体化或标准化方案治疗肝脏疾病可能是其治疗措施的另一强大武器。
相信随着干细胞分离、
基因编辑、干细胞培养、移植、追踪、构建生物人工肝及组织工程肝等干细胞相关领域的不断突破，干细胞移植终将广泛用于临床肝病的治疗。
在此之前，我们仍需进一步开展高质量的随机临床研究，以提高干细胞治疗肝病的安全性和有效性。
同时，需要开发患者反应预测系统，以确定哪些患者将从干细胞治疗中受益最大。个性化治疗侧重于患者的具体特征，以提供高质量的治疗，同时降低不良反应的风险和无效干预的成本。
因此，提高研究设计的标准化，建立全球多中心临床试验，将显著提高干细胞在肝脏疾病中的临床转化应用。
参考文献：
1.黄贵才.干细胞对肝脏疾病的临床治疗前景与研究现状[J].中国组织工程研究,
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2.Hu XH, Chen L, Wu H, Tang YB, Zheng QM, Wei XY, Wei Q, Huang Q, Chen J, Xu X. Cell therapy in end-stage liver disease: replace and remodel. Stem Cell Res Ther. 2023 May 25;14(1):141. doi: 10.1186/s13287-023-03370-z. PMID: 37231461; PMCID: PMC10210428.
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