发表期刊： Nature Immunology
影响因子：27.7
发表时间：2025年3月6日
研究疾病：自身免疫性肾脏疾病、炎症性肠病
样本类型：人类样本（肾脏组织、外周血、结肠活检样本）、动物模型（小鼠）
样本数量：队列1：8名健康供体
队列2：5名健康供体
队列3：5名ANCA-GN患者
欧洲肾cDNA库：21例健康、22例ANCA-GN、32例狼疮性肾炎、27例IgA肾病
结肠样本数据集：2名健康供体、2名克罗恩病患者
样本分组：人类样本分组·：健康供体 vs. 自身免疫性肾病患者（ANCA-GN、狼疮性肾炎、IgA肾病）
小鼠样本分组：野生型C57BL/6小鼠vs. IL-17AMI小鼠、WTMI小鼠、cGNMI小鼠
应用技术：scRNA-seq、CITE-seq、FISH、FACS
研究背景
组织驻留记忆T（TRM）细胞是一类特殊的T细胞亚群，它们在组织中长期驻留，不重新进入循环系统，并在再次遇到抗原时迅速提供保护性免疫反应。CD4+ TRM细胞在多种组织中表达促炎细胞因子mRNA，但在稳态下这些mRNA并不翻译成蛋白质。然而，不同TRM细胞亚群在细胞因子mRNA存储和翻译调控方面的差异尚不完全清楚。整合应激反应（ISR）通路在多种细胞应激中调控翻译，但其在TRM细胞中的功能未被探索。本文旨在揭示ISR如何调控TRM细胞的细胞因子翻译及其在自身免疫性疾病中的意义。
研究思路
研究结论
该研究通过scRNA-seq、CITE-seq和FISH发现，人类和小鼠的CD4+ TRM细胞高表达IL-17A、IFNγ、TNF等促炎细胞因子mRNA，但稳态下这些mRNA未被翻译成蛋白质。多聚体分析显示，仅20%的促炎细胞因子mRNA处于翻译状态，而应激相关基因（如ATF4）的翻译不受抑制，表明TRM细胞通过主动抑制翻译储存细胞因子mRNA。这种储存的mRNA使得CD4+ TRM细胞在激活时能够迅速产生细胞因子，从而快速响应局部免疫反应。
进一步研究发现，ISR通路通过其核心调节因子eIF2α的磷酸化抑制CD4+ TRM细胞中细胞因子mRNA的翻译。在激活CD4+ TRM细胞时，eIF2α被去磷酸化，导致储存的细胞因子mRNA进行快速翻译，立即产生细胞因子。通过遗传或药物激活ISR-eIF2α通路可以减少TRM细胞因子的产生，并在小鼠模型中减轻自身免疫性肾脏疾病的症状。
此外，与健康对照组相比，患有免疫介导的肾脏和肠道疾病的患者的CD4+ TRM细胞中ISR通路的活性降低，这种下调可能导致细胞因子mRNA的翻译增加，同时伴随细胞因子响应基因表达升高，从而加剧组织炎症。小鼠实验中，过表达磷酸化eIF2α（S51D）或口服Raphin1显著减轻肾小球新月体形成和蛋白尿，表明靶向 ISR-eIF2α 通路可能是治疗T细胞介导的炎症性疾病的有效策略。
研究意义
该研究揭示了CD4+ TRM细胞在免疫反应中的独特调控机制，特别是ISR通路在其中的关键作用，ISR通路通过动态调控eIF2α磷酸化，控制TRM细胞中储存细胞因子mRNA的翻译，从而平衡快速免疫应答与病理损伤。这些发现不仅增进了对TRM细胞功能的理解，还为开发针对自身免疫性和炎症性疾病的新疗法提供了潜在的靶点，具有重要的临床转化意义。
百奥锐评
1.文章创新性地揭示了CD4+ TRM细胞中细胞因子mRNA的储存和翻译调控机制，为理解TRM细胞在免疫反应中的作用提供了新的视角。但研究主要集中在CD4+ TRM细胞上，其他类型的TRM细胞（如CD8+ TRM细胞）在免疫反应中的作用可能也需要进一步探讨。
2.文章主要关注ISR通路在短期激活和静息状态下的作用，这种局限性可能使研究结果无法全面解释ISR通路在慢性疾病中的调控机制，ISR通路在TRM细胞中的激活是否影响其长期存活或记忆功能仍需验证，以更全面地理解其调控机制。
3.文章的人类样本集中于肾脏和肠道疾病，而 T 细胞在皮肤、中枢神经系统等器官的免疫病理中同样关键，研究结论是否适用于其他组织或疾病类型仍需验证。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02105-x
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