我写这个稿子，其实是为了公司举办的活动的投稿~，还没投呢，先发出来，预计阳光普照奖，妥妥的~
光看视频算什么，我是有《The Gene》原著的人，啊哈哈哈哈~，瞬间高了一个level有木有！
《The Gene》是一部好剧，从贺建奎的基因编辑婴儿开始到Crispr基因编辑技术的发展历程结束，中间穿插了多个生命科学发展的重大事件，孟德尔的豌豆、摩尔根的果蝇、优生学、遗传物质的本质以及多个遗传病的发现，包括kif1A、亨廷顿舞蹈症、脊髓型肌肉萎缩症、癌症和镰刀形细胞贫血症，并且每一种疾病的背后有一个科学家努力探索和挽救病人的温暖的故事；一部好剧的重要特征是它要好理解，要有很好的科普性、故事性，《The Gene》做到了，可以说即使没有生物学基础的人都能够深深的感受到生命科学研究的宏大和深远意义。
找出人类致病基因，开发对应的治疗方法，是人类基因组计划的一个最主要的目的之一，《The Gene》也是主要讲述人类在这方面的探索历程，关注的是致病基因的发现和其背后的科学家、家庭的故事。
基因组测序是所有这些研究发现的基础，正是由于人类基因组图谱的构建完成，才极大的推动了人类疾病研究、作物育种、进化研究等各方面的进程，“基因”打开了生物学领域一扇新的大门，正如人类走出地球，才发现宇宙是如此广阔。
当我刚刚毕业，踏入高通量测序行业时，公司的前辈告诉我，你所在的部门是全公司最高大上一个部门。当时就感到非常奇怪，一个公司的各个部门，难道还分高端不高端么？答案就是这个部门做的工作都是能发表高水平文章的，动辄就是CNS或者子刊，因为这个部门叫“Denovo”，做的绝大部分工作都是新物种的基因组图谱构建。尽管并非所有的物种都如人类那般重要，但是对这个物种本身的研究来说，也同样意味着打开了一片新的天地。有幸走入Denovo的领域，开启了动辄百万以上的项目的支持和各种形形色色物种的“科普”工作，同时也认识到，对一个物种来说，并非只有我们关注的那些可能的功能基因所导致的性状变化，而是可以从更完整的，整个基因组的角度去了解这个物种背后的故事。
举个栗子：大熊猫为什么数量如此稀少还能繁衍下来？为什么大熊猫是食肉目熊科的动物却成了素食主义者？
大熊猫基因组测序完成之后，告诉我们它的基因组杂合度较高，相当于保持了更多基因组的多样性，避免了小群体内个体不断杂交产生的近交衰退，这正如大家说的中外混血的孩子漂亮、聪明是类似的道理，能够很大程度上避免携带具有相同隐性致病基因的个体结合，生出有遗传病的后代，并可能产生一些杂种优势。因此基因组测序对物种保护起到非常大的指导作用。
下面来说更有趣的问题，为什么大熊猫吃竹子却不吃肉。研究发现在大熊猫基因组中其实是有编码蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等消化肉类相关的基因的，但是却没有发现能够消化竹子成分的纤维素酶的同源基因，这同大熊猫的饮食习惯截然相反，该怎么解释呢？比较基因组进一步分析就发现大熊猫的T1R1基因变成了假基因，这可能造成了大熊猫对肉类和氨基酸类的鲜味不敏感，也就是吃肉也不觉得香，所以选择吃点儿别的，但是不知道为什么就选择了竹子（可能当时能找到的只有竹子了吧。。。），而能够消化竹子则可能是因为其肠道微生物发挥了作用，并非依靠自己编码消化酶。
每个物种基因组背后都有一个非常有趣的故事，这也是我对这个行业着迷的原因之一；诸如为什么牦牛能适应西藏高原的低氧和强紫外环境？为什么长颈鹿的脖子这么长？狗是怎么从狼驯化过来的？为什么无油樟被称为被子植物中的“活化石”？如果把所有完成Denovo物种的故事整理到一起，那真是一部宏大的百科全书了。
做这个行业久了，切着大葱都会想这是百合科的，基因组都比较大，还没有基因组发表，进化研究上会比较有趣，能发高水平文章啊！嚼着甘蔗都惦记着这是个同源多倍体，不太好做；吃着香蕉都能想到我们吃的大多是三倍体ABB或者AAB，自己都成了百晓生了~虽然如今Denovo早已不复当年CNS的风采，但是它带给人的宏观的看待问题的视野、广泛的知识和科研上的重要价值都值得我们坚持下去。
话说回来，《The Gene》讲述了这么多的人类疾病相关的研究，我好像不往上靠一靠是没办法获奖的，O(∩_∩)O哈哈~开个玩笑，我也来说说Denovo这段工作历程中有幸参与发表的一篇同人类疾病研究相关的工作——一个关于mini猪的故事。
就是这货：很多人用来当宠物养~
现如今，用的比较多的动物模型，一般是小鼠、猴子等。小鼠虽然有实验方便，繁殖速度快，成本低的特点，但从和人类的近源关系角度讲，一是亲缘关系太远，二是基因组相似度低，再者从生理上讲，器官大小也完全不同于人类；而猴子呢，虽然跟人类是最近的，是最理想的动物模型，但是养起来成本太高，真的是不舍得随意宰杀用来实验。考虑后续可能的异种器官移植的价值，选择一种器官大小跟人类比较相似的，培育成本又低的物种作为动物模型具有非常大的应用潜力。那么普通的猪行不行呢，不行，因为太大了，给人类安上两倍大的心脏，可能会高血压(⊙︿⊙)。。。所以巴马小型猪就这样脱颖而出，因为体型小，各种器官大小也跟人类非常相似，所以不仅肉好吃，也具备很好的作为人类疾病模型的研究价值。其实距离异种器官移植还非常遥远，这里不仅是因为难以克服的免疫排异反应，对猪基因组来说，存在60多个内源性逆转录病毒基因拷贝，这可能在移植到人体后发生激活，给人体造成重大伤害。所以巴马猪基因组测序的一个主要目的之一是为人类疾病模型的研究提供基因组层面的基础。
2019年，该研究以封面文章的形式发表在iScience上。围绕巴马小型猪为何适用于人类二型糖尿病模型研究进行阐述。
首先从材料上就非常的难得，从1987年开始，经过了10个世代的封闭繁殖和9个世代的近交选育，获得了非常高近交水平的巴马猪品系，繁殖至今，甚至已经开始出现了我前面提到的近交衰退，表现出不孕、流产等现象。
本研究构建了巴马猪高质量参考基因组序列图谱，通过比较和商品化的杜洛克猪之间的序列变异，发现了一些与代谢紊乱相关的基因可能与糖尿病环境抵抗力的强弱有关；通过与其他11个哺乳动物基因组的比较，发现人类和巴马猪之间的遗传差异较杜洛克猪更小，同时也发现巴马猪较小鼠也有更加接近与人的直系同源基因，并且这些基因显著富集到能量代谢和胰岛素分泌途径，这使得巴马猪更适合于人类糖尿病的研究。通过高糖高脂饮食同时诱导巴马猪和杜洛克构建糖尿病模型，也发现巴马猪对糖尿病的易感性明显要高于杜洛克猪，因而能够成为构建人类糖尿病模型的有利材料。另外，与糖代谢有关的肝脏和骨骼肌全转录组测序鉴定出了可能的lncRNA调控的对二型糖尿病发生的影响机制。
以上就是这个基因组的主要故事梗概，可以看出基因组层面的研究不同于人类致病基因的挖掘和治疗，而是作为后续研究的基础，有了巴马猪基因组序列，为异种移植前敲除内源逆转录病毒基因提供了参考，同时为该物种适合作为人类糖尿病模型研究提供了基因层面的证据，而不仅仅是生理层面的数据。相信有了参考基因组序列后，巴马猪将具备发展成为各种人类疾病研究模型的潜力。
提到这篇文章，非常感谢本文的一作张博士，在整个工作进展过程中的诸多讨论，让我也对基因组的研究，特别是疾病动物模型的研究有了非常深入的认识。
以上就是由《The Gene》勾起的我从事Denovo工作几年的一点儿感慨，也非常感谢公司人力资源部举办的这个活动，非常有意义，同时也希望更多的人从事科技服务行业，参与Denovo的工作，努力为这部物种基因组的百科全书增添更多有趣的故事~
「2020年06月28日 ·北京」
