EZH2 is a potential therapeutic target for H3K27M-mutant pediatric gliomas
今天讲述的是2017年发表在Nature Medicine期刊上的一篇文章，主要讲述了通过EZH2抑制剂抑制儿童H3K27M突变的胶质瘤，并解析了其发挥作用的下游机制。
背景
- EZH2在多种肿瘤中高表达，并与不良预后有关（可能抑制了抑癌基因的表达？）
- 少量的K27M突变的H3（3.6%-17.6%）就可以抑制PRC2的活性，导致显著的H3K27三甲基化水平的缺失。
- 本文通过H3K27M诱导的PDGFB驱动的小鼠胶质瘤模型，能够较好地模拟真实的肿瘤生物学特性。
结论
1：过表达H3能够促进胶质瘤的增殖
Figure 1.png
2：抑制EZH2减缓了胶质瘤的生长速度
- GSK343和EPZ6438是EZH2的两种抑制剂，加入相关抑制剂之后会导致衰老相关的β半乳糖苷酶SA-β-gal活动。
- p16由CDKN2A位置的INK4A翻译，是细胞在胁迫或者癌变时被诱导的蛋白，多梳复合物（polycomb group）对正常情况下维持INK4A的低表达非常重要。
- H3K27M的细胞相比H3WT组Ink4a的水平更低，并且出现显著的H3K27me3的丢失。此外，H3.1 K27M突变同样有相同的效应，证实并非是由于H3.3与Ink4a的启动子结合相互作用介导的。
3：EZH2抑制能够拮抗病人来源的H3K27M肿瘤组织生长
- 有趣的是，在H3G34V的病人中并没有类似的效应。
4：EZH2抑制通过p16对肿瘤产生作用
- p16敲除的DIPG细胞对EZH2的抑制不产生响应；
- 成人胶质瘤中，TP53的突变，常常与较高水平的p16相伴随；
- 有趣的是，具有TP53突变的DIPG细胞系，并没有p16的高表达，说明p16的表达是受到PRC2的调控的。
5：H3K27me3在H3K27M样本中的部分位点中仍然保留
- H3K27M过表达的NSC中H3K27me3下降的基因位点，与EZH2抑制后的效果具有很大的重合；
- 仍然保留H3K27me3的基因很大一部分处于CpG islands；
- 这些基因可能对分化意义十分重大，因此对于外界的EZH2改变并不敏感；
6：H3K27M导致下游基因显著的改变
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Cdkn2a和Hoxa3-Hoxa6基因属于CGIs increased系列，同时也出现了表达的下降。
Figure 5d.png
总结：
- 那些与PRC2亲和力较弱的位点，在H3K27M突变时，由于PRC2的功能抑制，导致H3K27me3的丢失，基因组开放程度增加，基因表达上调；
- 某些位点与PRC2亲和力较强，当H3K27M突变时，其产生的抑制效果无法拮抗原先富集的PRC2，导致其基因转录水平并没有出现剧烈的改变，在调控上较为惰性；
- 另一类基因，在H3野生型的胶质瘤中其H3K27me3水平并没有十分显著，在H3K27M突变胶质瘤中表达量反而下降。这类基因主要是一些抑癌基因；
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H3K27me3并没有出现在一些新靶点上，暗示着H3K27M突变的效应可能是指向增强原先的表达模式。
Figure 6h.png
