司马伦与司马囧联手除掉贾南风之后，中央可谓群龙无首。张华、裴頠、贾谧相继被杀，朝廷也失去了中枢。此时的惠帝司马衷年满40岁，但这位皇帝对朝局没有任何掌控能力，形似傀儡。司马伦矫诏，自任使持节大都督、都督中外诸军事、相国，侍中。
西晋时掌握兵权的官职，都督诸军为上，兼诸军次之。使持节为上，持节次之，假节为下。可见司马伦当时已权倾朝野，可号令天下。而司马囧仅被任命为四品游击将军，他自恃有功，对此很不满意。孙秀敏锐地察觉到司马囧的怨气，害怕他在内朝作乱，建议司马伦赶紧让他出朝去地方任职。司马伦深以为然，就让齐王司马囧出镇许昌。许昌是洛阳的门户重镇，当年曹操就是坐镇许昌，狭天子以令诸侯。司马伦让一个对自己心怀不满的藩王镇许昌，可见他是一个无战略眼光的庸才。
不仅是庸才，更是一个的蠢才——就在次年正月（公元301年），司马伦竟公然将惠帝幽禁到金镛城，篡夺了帝位。当年，董卓进京，仅是换了位皇帝，就被十八路诸侯共讨。袁术悍然称帝，马上成为众矢之的，不到两年光景就成了孤家寡人。曹操何等英雄，只也能奉天子以令不臣。司马伦何德何能，胆敢如此狂妄！
三月，镇许昌的司马囧率先起兵，联合镇邺的成都王司马颖、镇关中的河间王司马颙共同讨伐司马伦，另外长沙王司马乂、新野公司马歆、兖、豫二州都举兵响应。帝都洛阳城内一片惊恐，左卫将军王舆与尚书广陵公司马漼乘机带兵入宫，杀了司马伦及其党羽。四月。惠帝复位。拜司马冏为大司马，都督中外诸军事，加九锡。任命司马颖为大将军，录尚书事。司马颙为太尉。司马乂为骠骑将军。司马冏进入洛阳时，甲士数十万，旌旗器械之盛大，京师为之震动。司马颖的左长史卢志，劝他推崇齐王司马冏，徐结四海之心。司马颖采纳了，以母亲病重为借口回到邺城，于是司马冏独揽大权。史书记载：
大筑第馆，不入朝见。坐拜百官，符敕三台，选举不均，惟宠亲昵。朝廷侧目，海内失望。
司马乂不满司马囧专权，劝司马颖起兵取而代之。李含得到这个消息，对司马颙说：“让长沙王去讨伐齐王司马冏，司马囧必先杀掉司马乂，再传檄文列举齐王的罪过，废掉齐王拥立成都王。”司马颙上表请废掉司马冏，让司马颖辅政。拜李含为都督，统领张方等去洛阳。传檄让司马乂讨伐司马冏。司马乂率领身边百余人疾驰宫中，关闭所有大门，以天子的名义擒囧杀之。惠帝拜司马乂为太尉，都督中外诸军事。
司马颙原本的意图是认为司马乂弱，司马冏强。希望司马乂能被司马冏杀死，再以司马乂为理由，宣告四方，共同讨伐司马囧，废掉惠帝立成都王颖，自己做宰相，专制天下。结果事与愿违，司马冏反被司马乂杀了，司马乂入朝辅政。司马颙的计划失败。
此时，坐镇邺城的司马颖实力最强。朝中大小事务，皇帝都会派人去邺城问他的意思，可谓遥掌朝政。只因为司马乂在内朝，无法肆意专权，就想除掉司马乂。公元303年八月，司马颖授予陆机后将军，河北大都督，率领王粹、牵秀、石超等二十余万人，进逼京师。司马颙任命张方为都督领精兵七万进攻洛阳。惠帝亲临十三里桥，派皇甫商在宜阳对抗张方，被张方打败。九月，帝师进军缑氏，击退牵秀。而张方进入洛阳，烧毁了清明、开阳二门。死者数万计。石超在缑氏进逼惠帝。十月，惠帝回到宫中。石超将缑氏烧成废墟。王师在东阳门外击破牵秀，又在建春门外击破陆机，司马乂奉惠帝命令在城门讨伐张方。此时洛阳城中饥荒，但将士同心，皆愿效死。张方以为攻不下来，准备回长安。而殿中诸将及三部司马，疲于战争，秘密与左卫将军朱默夜里收捕司马乂，逼迫东海王司马越牵头上表惠帝免除司马乂官职，幽禁于金墉城。张方派部将郅辅率领三千兵士，到金墉城收捕司马乂，剥其衣服，用铁链捆于石柱，四周用通红炭火炙烤致死。司马乂死时年仅28岁。
司马颖入京师，随后又回到邺城镇守，增封二十郡，拜为丞相。以司马颙为太宰、大都督、雍州牧。废黜了羊皇后和皇太子司马覃，司马颙上表请求立司马颖为储，司马颖为皇太弟，丞相如故。所有的威仪，全部迁到邺城。公元304年七月，惠帝御驾亲征，以东海王司马越为大都督，檄召四方，赴者云集，众达十万，邺中震恐。司马颖派石超率众五万，驻扎在荡阴。陈昣的两个弟弟陈匡、陈规，从邺来到王师军中，说邺中现在众人离散，于是王师就疏于防备。石超悄悄出城，击败了王师。流矢射向了惠帝乘坐的车子，惠帝颊部受伤，身中三箭，左右都逃散。唯独侍中嵇绍（嵇康之子）以身护卫。史书记载：
石超军引绍入辕中斫之，惠帝曰：“忠臣也勿杀！”但绍仍被杀，其血溅帝衣。事后，左右欲浣帝衣，帝曰：“此嵇侍中血，勿浣。”
司马越战败后回到东海。司马颖迎奉惠帝进入邺城。任命百官，手握生杀大权。司马颖下令召回司马越，越不应。又任命司马越为太傅，与太宰司马颙共同辅政，司马越拒不接受。越整顿军事，以图东山再起。
当初王浚与孙虑一起害死了司马遹，迁为青州刺史，转而又都督幽州。王浚为自己考虑，结好夷狄，把两个女儿分别嫁给鲜卑的务勿尘和苏恕延。司马乂被害，王浚忿忿不平。与并州刺史东瀛公司马腾讨伐司马颖。司马颖派幽州刺史王斌及石超、李毅等人对抗王浚，被乌丸羯朱等打败。邺中震惊，百官奔走，士庶分散。卢志劝司马颖把天子迎奉到洛阳。当时甲士尚有一万五千人。拂晓，众人排好了队伍准备出发。而程太妃留恋邺不肯走，司马颖犹疑不决，转而部队被击溃。卢志找来绳索和几辆鹿车。司马督韩玄，召集黄门百余人。让惠帝坐上牛车匆忙出发。屯骑校尉郝昌，先前领八千兵守洛阳，惠帝召他赶到汲郡接驾。张方率骑三千迎奉惠帝，历时五天赶到洛阳。王浚乘机攻克邺城。部下暴掠，很多人死去，百姓生灵涂炭。
张方焚烧宗庙、宫室，以绝人心，逼着惠帝迁都长安。军人抢夺后宫和府藏，魏晋以来的风气，已荡然无存。到了长安，征西府为皇宫。只有仆射荀藩、司隶刘暾、太常郑球、河南尹周馥及留下的官员，在洛阳成立留台，依照制度继续处理公务，号为东西台。任命张方为中领军，录尚书事，兼任京兆太守。十二月，惠帝下诏让司马颖回到封地，以豫章王司马炽为皇太弟。
惠帝被迫西迁时，以司马越为盟主的讨逆大军开始西进讨伐关中。张方对司马颙说：“我有十余万人，奉送皇帝回到洛阳，让成都王回到邺城，您留在关中镇守，我北面讨伐博陵。这样，天下可以稍微安定。”司马颙考虑到这个事情实行起来很困难，不答应。他再让司马颖都督河北诸军，镇守邺城。司马越派缪播、缪胤为使者到长安去劝司马颙：把惠帝迎回洛阳，将与颙分陕而治。张方自知罪重，害怕被杀，对司马颙说：“今据形胜之地，奉天子以号令，谁敢不服？”司马颙依然犹豫不决。后来又派张方率十万步兵讨伐司马越，中了缪播、缪胤的离间计，司马颙杀了张方。
公元306年五月，司马越派祁宏等迎接惠帝回到洛阳，从六月开始继续正朔。司马颖从华阴去武关，出新野、准备回到邺。刘弘拦住他。司马颖丢弃母、妻、单车与二个儿子渡河到朝歌，纠集以前的将士，准备到邺城旧将公师藩那里。顿丘太守冯嵩，捉住司马颖及儿子从到邺。刘舆担心司马颖在邺有威望派人假称奉了台诏，连夜赐死了司马颖和二个儿子。永嘉初年，下诏任命司马颙为司徒，司马颙出发，司马模派人在新安雍谷的车上把司马颙及其三子一起扼杀。
惠帝回到洛阳，大权都落到司马越的手中。光熙元年十一月，惠帝因为吃了毒饼而死。据说是司马越所为。急招司马炽入朝即位，时为晋怀帝。历时十六年的“八王之乱”终于落下帷幕。但这仅仅只是两晋乱局的开始。
