氢分子对活性氧的清除和对肿瘤的防治效应
ROS主要是O2部分还原的产物,包括O2、H2O2、OH。线粒体是产生ROS的主要部位。另外,细胞具有清除ROS的系统,包括酶类抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD);非酶类抗氧化剂如 NADPH,主要为还原反应提供还原当量。
1、肿瘤细胞内ROS异常
在细胞周期中,细胞内ROS水平稳定升高,抗氧化剂可使细胞被阻断在G1晚期。早期的研究发现肿瘤细胞里的H2O2稳定升高。相对于子代肿瘤细胞,因为抗氧化能力强,肿瘤干细胞内的ROS水平反而较低。基因的突变是肿瘤细胞内ROS异常(升高)最重要的原因。癌蛋白如RAS、MYC等均提高细胞内ROS水平。一些癌蛋白和抑癌蛋白对ROS有双向调节,发挥稳定ROS水平的作用。另外,肿瘤细胞浸润转移(EMT)会因为基因表达的改变升高ROS水平。肿瘤微环境炎细胞的浸润,缺氧和营养失衡都可使肿瘤细胞内ROS水平升高。
2、ROS对细胞的影响
被ROS激活的信息通道不仅调节氧化还原代谢,对细胞的增殖、凋亡和老化也具有作用,所以ROS具有第二信使的功能,其重要机制是一些蛋白的关键结构域的半胱氨酸巯基易于被ROS可逆性氧化形成二硫键(-SH+-SH→S-S-)。ROS对增殖通道和抗氧化通道/应激通道的协同激活,使肿瘤细胞在增殖的同时避免了ROS过高导致的凋亡。急性高水平的ROS可以直接破坏细胞大分子结构促使细胞死亡。在早期的肿瘤,ROS升高通过激活P53等途径诱导凋亡;在进展期和晚期肿瘤,上述途径的失活会提高肿瘤细胞对ROS的耐受性。另外,难治性肿瘤或者肿瘤干细胞因为抗氧化能力强,对ROS的耐受性也比较强。
3、ROS预防和治疗肿瘤
ROS促进肿瘤的发生发展为还原疗法提供了依据。还原疗法试图通过降低ROS水平,抑制增殖通道的激活和DNA突变,阻止肿瘤的发生发展,可以应用ROS清除剂、促ROS酶抑制剂以及抗ROS酶激活剂等。推测,ROS素乱的肿瘤细胞,如果处于无转移的早期,DNA改变较小,抗氧化治疗可能阻止肿瘤的发生和发展;如果DNA改变较重,已经出现浸润转移,升高ROS促进调亡可能更为有效。目前已经筛选出些对疗效具有预测作用的指标,如监测胰腺癌和肝癌病人血浆硫氧化还原蛋白和VEGF水平可以评估硫氧化还原蛋白抑制剂的疗效;PET扫描肿瘤细胞的葡萄糖摄取率和缺氧程度,能使和代谢与缺氧相关的促ROS药物更具有针对性。
文章来源：《氢气控癌：理论和实践》
