在威廉·哈维演示了血液循环过程的数十年后，人们开始尝试输血。1665年，理查德·劳尔为实验犬输入其他犬只的血液，成功使前者活了下来。两年后，让·巴蒂斯特·德尼进行了第一次有记载的人体输血。单次输血有时能够成功，相对地，接受二次或三次输血的受血者往往会死亡。到了17世纪末，输血被禁止，直至1818年，英国产科医生詹姆斯·布伦德尔完成了第一例成功的人血输送手术，以治疗产后出血。在1825年至1830年间，他做了十次输血手术，其中五例获得了成功。布伦德尔的成功不仅限于医学，还表现在经济上，他用自己发明的输血器材赚取的利润相当于如今的5000万美元。
在奥地利出生的美国免疫学家卡尔·兰德施泰纳发现了血型的存在，他将输血过程完善成了一套医疗程序。1901年，他在维也纳的病理研究所中提出报告，称有些人的血液会和另一些人的血液发生接触，这会促使血红细胞凝集(结块)，引发致命的后果，这一过程源于某种免疫(抗原——抗体)反应。他鉴定了三种人类血型，即A型血、B型血和C型血(后来被重命名为0型血)，而后又发现了第四种——AB型。
依据兰德施泰纳的血型论，1907年，纽约的西乃山医院执行了第一例成功的相容血液输血手术，另外，第一次世界大战战场上的大规模手术也是以它为基础。1927年，ABO血型被引入生父确认诉讼程序，以确认儿童的生身父母。因为发现人类血型及ABO血型系统，兰德施泰纳获得了1930年的诺贝尔奖。1940年，当他于洛克菲勒研究所工作时，他在猕猴身上发现了另一种血液因子。当母亲和胎儿的血型不相容时，新生儿有可能产生致命的溶血症，这种Rh因子是病症的主因。
