Nat Comm | 蛋白质组层面发现肿瘤新生抗原助力脑肿瘤T细胞疗法

原创 图灵基因 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

国立儿童医院的专家一项临床前研究开发了一种新方法，在肿瘤单个细胞中发现独特的蛋白质，帮助科学家生成个性化T细胞靶向杀死肿瘤(“Proteogenomic discovery of neoantigens facilitates personalized multi-antigen targeted T cell immunotherapy for brain tumors”）。结果发表在《Nature Communications》上。

这项工作首次创建了新抗原识别的工作流程，结合基因测序和蛋白质识别，为儿童髓母细胞瘤（一种常见的恶性脑肿瘤）提供个性化治疗。鉴于这些发现，研究人员目前正在设计一项计划在12-18个月内开放的I期临床试验。

癌症细胞在基因变异的基础上产生的带有特异性氨基酸序列变异的蛋白被称为“新生抗原”（neoantigen)。这是因为如果没有氨基酸序列的改变，这些蛋白应该是没有抗原性的。而一旦发生变异，这些蛋白那就会引起自身免疫细胞的注意，并引起一系列的免疫反应。

在2014年5月，《science》杂志上曾报道过一个利用体外扩增的、能特异性识别癌细胞的淋巴细胞。成功治疗了一例恶性晚期胆管癌患者。

“儿童脑肿瘤中的新抗原发现受到其低突变负担和组织可用性不足的阻碍。在这里，我们开发了一种蛋白质基因组学方法，结合肿瘤DNA/RNA测序和质谱蛋白质组学来识别由多个基因组畸变引起的肿瘤限制性（新抗原）肽，以产生高度靶向特异性、自体、个性化的T细胞免疫疗法。”研究人员写道。

“我们的数据表明，异常剪接连接是髓母细胞瘤（一种常见的儿童脑肿瘤）中新抗原的主要来源。蛋白质基因组学鉴定的肿瘤特异性肽具有免疫原性，并产生基于MHC II的T细胞反应。此外，针对肿瘤特异性肽的多克隆和多功能T细胞在体外有效地消除了肿瘤细胞。靶向肿瘤特异性抗原避免了中枢免疫耐受问题，同时可能提供有利于与其他免疫激活疗法组合的安全范围。”

“这些发现证明了免疫原性肿瘤特异性肽的蛋白质基因组学发现，并为针对脑肿瘤儿童的个性化靶向T细胞疗法奠定了基础。”

“这项工作是个性化医疗领域令人难以置信的令人兴奋的进步。它将使我们能够用一种新的T细胞疗法治疗患者，这种疗法是为每个患者开发的，专门攻击和杀死他们的肿瘤。”国家儿童基金会癌症和免疫学研究中心主任，该论文的资深作者之一Catherine Bollard医学博士说，“这种治疗方法将为患有难以治疗的脑肿瘤的儿童提供一种潜在的选择，因为所有其他治疗方法都已用尽。”

首先，研究人员在研究影响癌症生物学的完整蛋白质组的同时对小组织样本的DNA进行了测序——作者称之为“低输入蛋白质基因组学方法”。在分析了与常用预测模型不同的经验数据后，研究人员开发了一种针对肿瘤独特蛋白质的T细胞免疫疗法，使T细胞能够区分健康细胞和肿瘤细胞。

这意味着Rivero Hinojosa等人成功地融合了蛋白质基因组学和免疫疗法这两个研究领域，并为治疗儿童脑瘤的个性化、靶向性T细胞疗法奠定了基础。

“新抗原发现技术要么依赖于计算机预测算法，要么需要大量的肿瘤组织，这使得它们不适合大多数脑肿瘤。”国家儿童基金会神经肿瘤学和脑肿瘤研究所医学主任Brian Rood医学博士指出，“这种新抗原识别管道为扩展基于T细胞的免疫疗法创造了新的机会。”

“我们开发了一种新的过滤管道来去除未注释的正常肽。靶向对肿瘤具有完全特异性且在身体其他部位不表达的抗原，将有可能增加肿瘤抗原特异性T细胞产物的强度，同时降低毒性。”国家儿童基金会的科学家、该研究的第一作者Samuel Rivero Hinojosa博士补充道。

一旦专家们确定了这些独特的肽，他们就用它们来选择和扩增T细胞，这显示了对肿瘤特异性新抗原的特异性和杀死肿瘤细胞的能力。下一步是进行临床试验，训练患者自身的T细胞识别其肿瘤独特的新抗原，然后重新注入患者体内。

从免疫疗法的角度来看，肿瘤特异性很重要，因为当临床医生用T细胞疗法治疗患者时，他们希望确保T细胞直接靶向并杀死肿瘤，并且不会对健康细胞造成毁灭性伤害。这篇论文证明了使用这种新技术可能会产生更好的疗效和安全性。