该校创办之初是一所慈善学院，1740年由著名科学家和政治家、独立宜言起草人之一，避雷针、富兰克林炉及远近两用眼镜等发明者本杰明，富兰克林创办。富兰克林认为新的知识来自对现有资源最广泛的认识和最有创新的运用，他认为要使当时的北美洲达到欧洲那样的工业、商业和军事实力，必须实施注重实际应用的新型教育，培养具有创新思维，对创造反应敏捷，不脱离现实生活的人才。这一思想始终贯穿宾大两百多年的发展历程。
1755年学校改名为费城学院和研究院。
1765年学校的第一届毕业生约翰・莫根创建了北美洲第一所医学院，使学校成为事实上的大学。
1779年，宾夕法尼亚政府通过立法对学校进行改组，将其正式命名为宾夕法尼亚州大学。1791年，校名又被缩为宾夕法尼亚大学。1872年学校放弃了费城市中心的校园，在费城西部购买土地，建设发展成为今天的校园。
学校不同于当时依照英国模式开设老式课程，旨在培养神职人员的三所殖民地学院(哈佛、耶鲁、威廉与玛丽学院)，而是标志着新的高等学府模式在北美洲的诞生的新式大学。首先设立了科学课程，同时还是第一个开设历史、数学、农学、英语和现代语言等课程的美国大学。学校的第一任院长，富兰克林的朋友威廉。史密斯为美国教育事业做出了许多贡献，如将科学学科引入学院传统的希腊语和拉丁语教学大纲之中。可以说宾大开创了现代美国教育体系。
