西汉时期，因中原和西域各国联系进一步加强，统治者便派遣使者和西域各国展开贸易。那时，西域的国家大多属于城邦制的小国，其中，龟兹国与焉耆国是西域各国中相对而言规模较大的两个国家。汉朝掌控这一区域诸多小国后，为了加强对这一区域的控制，便设立了西域都护府。西域的众多国家在地理上主要分布在塔里木四周，北缘人口较为密集，南部人口稀疏，汉朝和西域的贸易选的便是塔里木盆地的北缘作为主干道，在北缘设立都护府进行管辖，自然更加合理一些。最开始汉朝设立西域都护府，选的就是龟兹东邻的乌垒国。
到了东汉时期，轮台城经历了战乱，残破的城池已不再适合作为都护府使用，于是汉朝便将都护府迁到了龟兹的它乾城。总的来说，汉朝对西域的掌控，离不开都护府的设立，而选址上，则都是选择靠近龟兹设立。这不仅是出于丝绸之路考虑，也是顾及到这一带经济更加繁荣，人口更加密集。龟兹与焉耆在西域各国中是实力靠前的两个国家，加强了对这两个国家的掌控，自然也能管控住其他国家。汉朝之后，经历之后一段时间分裂局面，西域一度成为了没有集中主权的一块真空地带。
到了唐朝，经过平定鞠氏高昌，唐朝开始逐渐在这一区域扩展势力。后来唐朝军队又陆续向西域其他国家发动进攻，征服了西域的诸多国家。到了高宗时期，唐朝设立了安西都护府，仍旧选择了在龟兹这个国家设立。原因和汉朝时差不多，作为诸多小国中发展较为繁荣的一个国家，龟兹在经济文化等领域都有着较大的优势。和汉朝时期不同的是，唐朝面临吐蕃与突厥两个敌人，对于西域的管控自然不能像汉朝时那样松懈，它需要在这一块积攒较多兵力，以应对不时之需。
选择在龟兹这样的中心区域设立都护府，更加适合应对来自不同方向的威胁。中原王朝发展强盛的时期，统治者都很重视对于西域的管控，这既是维护和西域经贸往来的需要，又是巩固中原王朝疆域的必要做法。虽说对于西域的管辖最早可以追溯到汉朝时期，但朝代更替，中间一些朝代一度失去了对这一区域的管控。虽然后来中原王朝又重新取得了西域的管辖权，但因为这一区域更多的是起到辅助的作用，难以作为经济中心集中发展，因此这一块的开发进展十分缓慢。这样一块处于内陆的区域，交通运输自然不像中原地带那样便利。
在农耕文明的时期，统治者更加注重那些适合发展耕种的地区，对于西域的诸国，采取的多是将其作为蕃属国对待的做法。这样就使得中原朝代政权发生变更，这些西域国家往往能摆脱中原王朝的控制。但这些西域小国实力不强，又没能形成一个统一的国家，当中原王朝再次统一之后，往往又能很快征服这些国家，重新取得对这一区域的管辖权。
