胰腺癌（PDAC）为何一发现就是晚期、生存率不足10%？因为我们一直盯着已经长成的癌，却忽略了：癌变早在十几年前就已启动，且肉眼完全看不见。

近日，纽约大学等团队在Cancer Discovery（IF=39.39）发表颠覆性研究，该研究首次绘制出从正常胰腺→癌前病变→侵袭性胰腺癌的完整空间蛋白进化图谱，发现即便在组织学正常的胰腺组织中，癌症相关蛋白已提前表达，且癌症相关前体病变与偶然性前体病变在分子特征上显著不同。这为胰腺癌的早期检测与干预提供了全新视角。

标题：AI-powered Deep Visual Proteomics reveals critical molecular transitions in pancreatic cancer precursors

期刊：Cancer Discovery（IF=39.39）

时间：2026年4月21日

单位：美国纽约大学等

DOI：10.1158/2159-8290.CD-25-1119

亮点发现

KRAS突变从青年就开始，并非一定致癌

胰腺癌的分子癌变，远早于组织学病变；

从正常导管到癌前病变再到癌，每一步都有清晰蛋白标记；

高级别PanIN是关键拦截窗口；

研究策略

双队列对照设计

无癌供体队列（iCohort，n=10）

胰腺癌患者队列（cCohort，n=10）

空间区域

正常导管（iNormal，cNormal）

癌前病变（iADM、LG-iPanIN、LG-cPanIN、HG-cPanIN）

浸润性导管癌（PDAC，Tumor）

超高精度空间蛋白组

FFPE切片H&E染色，AI病理大模型自动识别形态、聚类分群，激光显微切割精准抓取约100个目标细胞，Orbitrap Astral质谱定量9181个蛋白质，多重免疫荧光+ddPCR验证

图1 技术流程与研究队列概览

关键结果

一、PDAC内部功能生态位与瘤内异质性

对3例PDAC及其配对的LG-cPanIN，每例选取2 个表型不同的肿瘤上皮区域（上皮样vs梭形形态）进行靶向显微切割（图2A-C）。主成分分析（PCA）显示，所有病例中不同区域之间均存在显著分子差异（图2D-F）。这些差异不仅限于促纤维结缔组织增生的细胞外基质（ECM）蛋白，还延伸至细胞内应激、RNA调控与线粒体程序。在这些分子差异显著的肿瘤区域中，TP53、DCLK1等癌症相关标志物呈现区域差异化表达模式，符合区域特异肿瘤细胞状态。

图2 与胰腺导管腺癌（PDAC）瘤内异质性相关的蛋白质特征

二、癌症特异性分子特征区分PDAC与癌前病变

对所有区域（包括肿瘤与非肿瘤）的总体变异分析显示，肿瘤蛋白质组与正常导管、iADM、PanIN明显分离（图3A）。值得注意的是，HG-cPanIN处于LG-cPanIN与肿瘤之间的独特过渡位置，提示高级别病变代表独立分子状态，而非简单的导管“癌化”。

肿瘤富集蛋白质组的关键贡献分子包括LGALS1（galectin-1）、SERPINH1（HSP47）等。COLGALT1仅在肿瘤区域特异性上调，符合侵袭过程中胶原重塑显著增强（图3B）。

图3 癌前病变至胰腺导管腺癌（PDAC）演进过程中的分子特征

三、形态相同病变内部的分子程序差异

聚焦非肿瘤病变，PCA显示病变形态与是否伴随癌症是塑造胰腺组织分子景观的主导因素（图3C）。为定义具有阶段结构的蛋白模块并同时捕捉HG-cPanIN与PDAC的相似性，对不同组织阶段进行靶向方差分析（ANOVA），提取具有明确演进模式的蛋白（图3D）：

Cluster1-2：正常→PanIN→HG-cPanIN→PDAC逐步升高（应激、CD44、核糖体）；

Cluster3：在早期前体（iADM、PanIN）达峰（黏蛋白、糖基化）；

Cluster4：胰腺分化功能逐步丢失。

全局差异丰度分析在组织学正常导管中发现了明显的癌症相关场效应。尽管形态一致，cNormal与iNormal之间存在192个差异蛋白，其中68%（131个）在cNormal中升高（图3I）。

对比形态完全匹配的LG-iPanIN与LG-cPanIN，发现301个差异蛋白，其中88%（264个）在LG-cPanIN中更高（图3J）。LG-cPanIN显著富集：ECM重塑与黏附蛋白（CD44、LUM、BGN、COL6A2、FBLN5），免疫与干扰素反应因子（B2M、STAT1、免疫球蛋白），囊泡运输蛋白（RAB1B、TMED7），氧化应激调控因子（MGST1），糖酵解调控因子（PGAM1）。

这些模式共同说明：癌症场效应会给形态无法区分的低级别病变打上独特的免疫代谢与微环境响应蛋白质印记。

四、癌相关高级别PanIN（HG-cPanIN）的蛋白质组特征

HG-cPanIN形成分子独特、靠近肿瘤的前体状态。与cNormal相比，HG-cPanIN出现1075个差异蛋白；与LG-cPanIN相比，HG-cPanIN出现951个差异蛋白（图4A-B）。

HG-cPanIN中显著升高：营养摄取与线粒体膜蛋白（TFRC、TOMM20/TOMM40、LETM1）

脂生成与糖酵解调控因子（FASN、PFKP），而LG-cPanIN保留更高水平的解毒与外分泌酶（GSTA2、CYP2C8、PRSS1/PRSS2、CPA1）。代谢重编程主导HG-cPanIN蛋白质组。共同提示高级别异型增生中高度旺盛的生物能量与合成需求。

通路富集分析显示，HG-cPanIN中线粒体基因表达与翻译模块极度活化，包括线粒体翻译起始 /延伸/终止与呼吸链电子传递（图4D-E）。

这些数据说明：HG-cPanIN在侵袭发生前已呈现线粒体富集的蛋白质组特征，符合能量需求大幅上升。

PINK1/Parkin线粒体自噬通路在HG-cPanIN阶段显著突出，包括SQSTM1/p62、VDAC1、PGAM5均升高（图4F）。

图4 癌相关高级别胰腺上皮内瘤变（HG-PanIN）的蛋白质组特征

五、癌症场效应与胰腺癌早期演进的分子标志

基于全面蛋白质组分析，总结出4大核心分子程序，贯穿癌症场效应到PDAC全过程。

这些程序并非按时间先后出现，而是从形态正常的癌旁导管就已经可检测，并在癌前病变与PDAC中逐步增强，具备成为早期标志物与干预靶点的潜力。

应激适应：cNormal相对iNormal出现应激适应程序激活，包括内体/液泡运输、内质网cargo浓缩、淀粉样纤维形成特征（图5B-C）。相应的，cNormal中应激响应蛋白（CYB5A、WTIP、TAGLN）与ER/分泌运输因子（AGR2、PLP2）升高（图5D-E）。许多标志物在LG-cPanIN中持续高于LG-iPanIN，提示微环境应激的适应反应持续存在于整个侵袭前演进过程。

免疫参与：癌症场效应分析显示，cNormal 导管中炎症信号网络激活、MHC I类抗原呈递增强（图5B、F）。详细蛋白水平分析显示前体病变存在渐进性炎症梯度（图5G）：从iNormal→cNormal→LG-cPanIN逐步升高，包括CRP、SERPINA1、SERPING1、补体（C3、C4A、C7、C9）、触珠蛋白（HP）、α2-巨球蛋白（A2M）。IFN-γ信号成为癌相关前体蛋白质组的主导特征，在LG-cPanIN达峰（图5H）。

代谢重编程：相对无癌组织（iNormal、LG-iPanIN），cNormal与LG-cPanIN出现免疫代谢shift：PGAM1升高、PDK4降低（图3I、J），提示糖酵解增强、丙酮酸进入三羧酸循环调控改变。从cNormal到LG-cPanIN伴随协调的代谢与生物合成重编程（图5I），进一步证实代谢重编程在癌前早期的核心地位。

线粒体重塑：从LG-cPanIN到PDAC的转变伴随线粒体蛋白协同下降，同时侵袭相关蛋白显著诱导（图5J）：线粒体蛋白（TST、GSR、ACADS、CKMT1A）下降，侵袭促进蛋白（FSCN1、STMN1、S100A4）上升。

图5 癌症场效应与胰腺癌早期演进的分子特征

六、人腺泡-导管化生（ADM）的蛋白质组景观

将无癌iNormal导管与iADM、LG-iPanIN对比发现：iADM上调129个蛋白，LG-iPanIN上调90 个蛋白，两者共享72个核心诱导蛋白（图6A-C）。CKMT1A是两类病变中上调最显著的蛋白之一，提示线粒体能量异常是导管重编程的早期特征。

分泌轴蛋白（GOLM1、B4GALT5）也一致上调，进一步强调癌前启动阶段分泌与糖基化通路通量早期激活。直接对比iADM与LG-iPanIN发现37个差异蛋白（图6F）：iADM偏好表达代谢重编程与导管/祖细胞相关标志物（如PHGDH），LG-iPanIN选择性上调染色质调控与上皮结构蛋白（CENPV、LIN7A），符合稳定前体病变的结构化上皮程序建立。

图6 人胰腺腺泡导管化生（ADM）的蛋白质组全景

七、偶发前体病变中KRAS突变肽段分析

为判断无癌个体的前体病变是否也存在KRAS突变，利用数据中稳定检出的KRAS肽段进行靶向突变搜索，并通过ddPCR正交验证。在iADM与 LG-iPanIN中鉴定到突变型KRAS肽段（主要G12D、G12V，偶见G13D），而这些突变在iNormal导管中基本不存在（图7A）。总体上，46% 的LG-iPanIN携带KRAS突变。值得注意的是，多名携带KRAS突变的个体年龄＜40岁，而多种不同突变更常见于60多岁个体，提示突变负荷可能随年龄增加（图7B）。

图7 偶发性癌前病变中KRAS突变特异性肽段图谱

这些数据共同说明：与癌相关PanIN类似，无癌捐献者的偶发前体病变也携带KRAS突变，因此具有潜在恶性潜能。

参考文献

Min J, Schweizer L, Zonderland G, et al. AI-powered Deep Visual Proteomics reveals critical molecular transitions in pancreatic cancer precursors. Cancer Discov. Published online April 21, 2026. doi:10.1158/2159-8290.CD-25-1119

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