表观遗传变化是指不涉及DNA序列改变的基因表达变化。这些变化导致建立所谓的表观遗传代码，它决定哪些基因被激活以及何时被激活，从而调控基因表达，并在发育、健康和疾病中发挥关键作用。由于大脑主要由不经历生命周期更新的细胞组成，因此对导致神经元死亡和神经退行性疾病变化特别敏感，尤其是在晚年。本文回顾了在大脑中的主要表观遗传修饰，特别关注那些与发育异常或神经退行性疾病的发生相关和/或衰老相关修饰。DNA甲基化和几种类型的组蛋白修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、乳酸化和巴豆酰化）是这些过程中的主要参与者，它们直接或间接参与阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病发生。本文综述了这些表观遗传变化在大脑发育、成熟和衰老机制中的作用，以及动态调控或促成这些变化的重要因素，如氧化应激、炎症和线粒体功能障碍等。
表观遗传修饰类型
表观遗传修饰主要有三组（图1）：DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（Histone modification）、非编码RNA修饰（Non-coding RNA，ncRNA）。
（1）DNA甲基化
大脑表现出显著的DNA甲基化浓度，但5-甲基胞嘧啶（5mC）仅占哺乳动物基因组中总核酸的约1%，通常表明CpG位点相对缺乏。除了CpG岛之外，在全基因组CpG位点均表现出显著的甲基化水平。且在小鼠和人类胚胎干细胞中均观察到非CpG甲基化。然而这种甲基化在成熟组织中并不存在。
(2）组蛋白表观遗传修饰
组蛋白是细胞核中发现的蛋白质，在将DNA包装和组织成称为染色质的个紧凑结构中起着关键作用。组蛋白表观遗传修饰涉及这些蛋白质的化学变化，可能对基因表达产生深远影响，从而对各种细胞过程有重要作用。这些组蛋白修饰对于调控基因活性至关重要，对发育、健康和疾病有着深远的影响。
已经广泛研究了几种关键的组蛋白修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、乳酸化、巴豆酰化和血清素化（表2和图1、图2）。
（3）ncRNA
非编码RNA（ncRNA）可分为两大类：管家ncRNA（housekeeping）和调控ncRNA（regulatory）。具有调控功能的RNA分子根据其大小大致分为两大类：短链非编码RNA，包括小干扰RNA（siRNA）、miRNA和PIWI互作RNA（piRNA），以及长链非编码RNA（lncRNA）。siRNAs长度为19-24 bp，源自双链DNA，可沉默基因转录。miRNA也具有相同的功能，长度为19-24 bp，源自包含发夹结构的初级转录本（pri-miRNA）。miRNAs与神经干细胞（NSC）分化、凋亡以及某些神经退行性疾病的调控有关。piRNA长度为26-31 bp，源自长链前体，并通过转录或转录后机制抑制转座子。lncRNA长度超过200bp，源自多种来源，并通过包括表观遗传、转录、转录后、翻译以及蛋白质定位机制在内的多种方式调控基因表达。lncRNA与神经元对BDNF刺激的早期响应有关。
发育中和成熟大脑的表观遗传调控
表观遗传修饰是大脑发育和功能复杂过程中的核心参与者。遗传学与表观遗传学的动态互作塑造了大脑的复杂性及其适应不断变化环境的能力。广义上讲，表观遗传和表观转录组学变化，即影响mRNA功能的RNA编辑，可以调控神经元谱系、分化和连接，对突触结构和功能产生明显影响。此外，这两种变化都与几种神经发育障碍有关。且表观遗传过程的失调与自闭症谱系障碍（ASD）和智力障碍有关，进一步突出了表观遗传学在大脑发育和成熟中的重要性。
在发育中的哺乳动物皮层中，放射状神经胶质细胞（RGCs）作为原代神经干细胞（NSCs），在复杂的发育程序后以惊人的时空精度产生各种神经元和胶质细胞。调控RGCs的时间能力是大脑皮层高度保守和可预测结构的关键机制。值得注意的是，RGCs的基因表达模式在很大程度上受到包括DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K4me3和H3K27me3）以及3D染色质结构在内的几种表观遗传调控的影响。表观转录组学变化，如m6A-eRNA甲基化和m5C RNA甲基化，也调控细胞类型特异性转录本的功能和转运，进而调控RGCs的时间预模式。DNA甲基化模式在NSC增殖和分化中具有公认的作用，并有助于建立和维持神经元的特定身份，促进大脑中神经元亚型的多样性。已经证明在从胎儿到年轻成人发育的过渡过程中，甲基化组发生了显著的重排，这与突触形成过程密切相关。在这个时间阶段，神经元中特别积累了高度保守的非CG甲基化（mCH），但胶质细胞没有表现出类似的模式。因此，mCH成为了人类神经基因组中的主要甲基化形式。其他研究提供了5-羟甲基胞嘧啶（hmC）在单碱基水平上的全面和高分辨率图谱。这些图谱揭示了hmC存在于胎儿大脑细胞的基因组中，特别标记了被认为与调控过程有关的位点。越来越多的证据也表明，DNMTs和/或MBPs携带的DNA胞嘧啶和羟基胞嘧啶甲基化在神经发生、神经元分化、突触发生、学习和记忆中发挥关键作用（表2）。最近的研究表明，DNA甲基化在发育和修复期间调控少突胶质细胞和Schwann细胞的分化。值得注意的是，经验依赖性DNA甲基化可以改变基因表达，并有助于大脑适应环境挑战。另一方面，神经退行性疾病中异常DNA甲基化的机制仍然不清楚。在一项研究中，DNA甲基化修饰可能恢复年轻的基因表达模式，因为靶向这种表观遗传修饰的药物，如5-azacytidine和decitabine，可以逆转与年龄相关的神经退行性变。然而后来的一项研究报告了相反的效果，因为在发育期间暴露于5-azacytidine一天会导致新生小鼠的神经退行性变化，并导致成年动物的神经行为障碍。最近对这些和其他表观遗传药物治疗大脑病理的治疗潜力进行了综述。
组蛋白甲基化和乙酰化介导NSCs分化为各种神经细胞类型，包括神经元和胶质细胞。乙酰化主要与特定基因的表达相关，具有可逆和动态性，而组蛋白甲基化的特征在于其稳定性和潜在参与特定基因组区域的长期维持。组蛋白甲基化对调控神经发育过程、突触可塑性和长期记忆的形成至关重要。尤其赖氨酸甲基化是表观遗传的直接贡献者，研究发现H3K4me促进转录激活，而H3K9me与转录抑制有关（表1）。与突触可塑性相关基因上的组蛋白乙酰化，在记忆形成和神经元增强或减弱连接的能力中发挥关键作用。先前的研究表明，与未经训练的对照组相比，训练后海马内的组蛋白乙酰化水平升高，而在其他大脑区域（如皮层）观察到组蛋白乙酰化水平降低。赖氨酸去乙酰化酶（KDAC）抑制剂，如曲古菌素A（TSA）和丁酸钠（NaB），已被证明可以增强长时程增强（long-term
potentiation，LTP）。此外，通过全身注射给予NaB可以增强体内记忆。在训练后立即进行海马内注射TSA，可以改善长期记忆，而不影响短期记忆。这一发现表明，组蛋白乙酰化在记忆巩固中发挥关键作用。研究还表明，NaB给药可以促进对轻度刺激的长期记忆的巩固，并延长长期记忆的持续时间。因此，可以推断组蛋白乙酰化在长期记忆形成过程中起着重要作用。值得注意的是，与长期记忆和突触可塑性建立相关的组蛋白乙酰化可能发生在四个核心组蛋白中的许多赖氨酸残基上。与阿尔茨海默病（AD）相关的组蛋白乙酰化变化可能作为潜在的诊断和治疗靶点。
组蛋白磷酸化与突触可塑性和学习相关，有助于调控神经元活性即时早期基因的响应，这对记忆巩固至关重要。组蛋白H2B泛素化招募H3K4me3，参与调控几个与神经发育和突触可塑性相关的基因。组蛋白SUMO化通过调控N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和L型和N型电压门控钙通道（voltage-gated calcium channels），有助于参与神经分化和突触可塑性相关基因的表观遗传调控。巴豆酰化是另一种在NSCs中已证明的表观遗传修饰。这种表观遗传标记参与NSC自我更新和分化（通过保护多能性因子），以及端粒保护。
包括miRNAs在内的ncRNAs调控突触中的基因表达，影响突触可塑性和学习过程。cAMP响应元件结合蛋白2（CREB2）是其中一个受调控的基因，该基因对长期突触可塑性至关重要。通过对表观遗传变化的全基因组分析，也可以鉴定在脑细胞分化、成熟和可塑性中重要的特异性DNA非编码调控序列。基因组增强子元件是与转录因子结合，并与基因启动子协同工作以增加转录活性的简短DNA调控序列。这种机制调控基因表达程序，对决定神经元的命运和功能至关重要，并与许多大脑疾病状态有关。神经元在增强子区富集，这些增强子进行双向转录以产生非编码增强子RNA（eRNAs），并潜在动态基因表达模式和细胞类型特异性。
表观遗传修饰对环境因素的动态调控
DNA甲基化是一种稳定的表观遗传修饰；然而它可以响应饮食、应激、毒素和早期生活经历等环境因素而发生动态变化。研究已经表明，怀孕期间的母体饮食可以导致后代的DNA甲基化模式发生变化，影响长期健康结果。
组蛋白修饰也可以响应环境因素而动态调控，这种现象称为表观遗传可塑性。这一过程允许基因组适应不断变化的条件，并强调了基因与环境之间的相互作用。积极的环境因素，如认知刺激和体力活动，可以促进与突触可塑性和学习相关的组蛋白修饰。在啮齿类动物的研究中显示，环境丰富可以导致组蛋白乙酰化增加和认知功能改善。另一方面，暴露于药物和环境毒素也会影响组蛋白乙酰化。长期暴露于可卡因等成瘾物质，可导致与奖赏相关的大脑区域的组蛋白乙酰化模式发生变化，促成成瘾行为。组蛋白甲基化也可以通过包括身体和心理应激在内的应激因素动态调控。应激诱导的组蛋白甲基化变化可以影响大脑几个区域的基因表达模式，而慢性应激可以导致与情绪调节相关基因的组蛋白甲基化发生变化，促成情绪障碍的发展。
衰老大脑的表观遗传修饰
衰老的生理功能下降在大脑中尤为明显，大脑主要由不能更新的有丝分裂后神经元组成，因此容易受到导致神经退行性疾病和/或神经元死亡的变化影响。衰老大脑的标志性结构变化之一是大脑体积的减少（萎缩），特别是在与记忆和高级认知功能相关的区域，如海马体和前额叶皮层，这些区域对回忆和执行功能至关重要。在特定区域，生理衰老的大脑经历了与突触和线粒体功能相关基因的某种程度的下调、神经元丢失和小胶质细胞功能受损，这些都可能导致老年人观察到的认知缺陷。更具体地说，在Bdnf基因上发生了一系列表观遗传修饰，导致老年小鼠海马体中BDNF mRNA水平降低。此外，NAD/NADH比率变化影响了老年神经元中NAD依赖性HDAC的功能。由于细胞中NAD水平下降，去乙酰化酶（sirtuins）活性随着年龄增长而逐渐下降。SIRT1可以调控老年个体的轴突发育、与认知功能相关的突触过程和突触可塑性。老年神经元中SIRT1功能的降低可能阻碍老年人的认知能力。缺失Sirt1的海马CA1神经元表现出突触体素水平降低、LTP差和树突密度减少。Sirt1缺失动物表现出CREB水平降低，导致CREB与BDNF结合受损，并可能导致大脑中BDNF水平降低。SIRT1影响神经元之间连接的产生及其变化以调控记忆形成过程的能力。大脑衰老的另一个显著特征是树突棘改变其结构的能力。与年龄相关的棘数量和成熟度减少、以及突触传递变化，可能是影响老年大脑的异常神经可塑性的直接结果。
此外，白质的年龄相关变化，包括脱髓鞘和白质束完整性的降低，可能导致信息处理速度变慢和认知能力下降。
功能变化包括认知能力下降、处理速度降低、工作记忆负责暂时保持和操作信息，情景记忆包括回忆特定事件和细节的能力，注意力变化包括过滤不相关信息的能力降低，这可能影响任务表现。其他功能变化干扰了神经递质系统，特别是多巴胺和乙酰胆碱水平的下降，以及大脑网络内的功能连接模式，从而改变信息处理和整合。
衰老对神经系统疾病有明显的影响，是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的主要风险因素。最近的研究表明，表观遗传变化，特别是组蛋白修饰和DNA修饰，在衰老过程和年龄相关神经系统疾病的发展中起着关键作用。衰老还增加了由于血管变化而引起的中风和脑血管疾病的易感性，包括脑血流量减少和小血管疾病发生。表观遗传修饰可以通过几种方式促成与年龄相关的认知能力下降。表观遗传标记对与神经可塑性和突触功能相关基因表达的影响在老年时有效，从广义上讲是导致大脑结构和功能受损。例如，与AD相关的组蛋白乙酰化和DNA甲基化变化可能是潜在的诊断和治疗靶点。同样，在AD中观察到H3K27cr调控淀粉样β的外泌机制，H4K12la在5XFAD小鼠的斑块中被特异性激活。衰老大脑中的表观遗传修饰也可以作为预测与年龄相关的认知能力下降和患神经退行性疾病风险的生物标志物。基于DNA甲基化模式估计生物年龄的表观遗传时钟在这方面显示出前景。表观遗传时钟实际上揭示了大脑组织的表观遗传年龄可能与日历年龄（实际年龄）不同，并且至少大脑的某些区域可能会加速衰老。最近从不同年龄小鼠的侧脑室下区的神经发生区域获得单细胞转录组数据，并使用基于单细胞的回归模型计算了日历和生物年龄（从脑干干细胞增殖能力计算），得出结论，这些衰老时钟可以应用于多组小鼠、不同的大脑区域和其他动物物种。此外，异时性共生（不同年龄小鼠的血液配对）和运动被发现可以抵消神经发生区域的转录组衰老，尽管通过不同的机制表明这些时钟可以用来检测转录组的再生。因此，表观遗传时钟与寿命和与年龄相关的健康结果相关，该领域的进一步研究可能为理解健康衰老背后的机制提供见解。
表观遗传修饰的一个重要特征是可逆，使其成为治疗的有吸引力的靶点。因此，开发能够修饰表观遗传标记的药物或干预措施可能为减缓衰老过程或减轻与年龄相关的神经退行性疾病提供途径。此外，衰老大脑中的表观遗传变化受到饮食、体力活动和应激等环境因素的影响，因此了解这些因素如何影响表观遗传修饰可以为促进健康大脑衰老的生活方式干预提供信息。
氧化应激、慢性炎症、染色质重塑变化、组蛋白调节酶失调、衰老细胞和端粒缩短是可能导致衰老大脑中组蛋白表观遗传变化的几个因素。
氧化应激对衰老大脑表观遗传变化的作用
氧化应激是衰老过程中的一个重要因素，也是衰老的标志。在其多种结果中，氧化应激可能导致不同类型的表观遗传变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA谱，这些变化可以影响基因表达并导致与年龄相关的神经退行性疾病。总体而言，氧化应激诱导的DNA损伤可能损害维持表观遗传标记的酶，导致其失调。DNA损伤可以触发组蛋白修饰变化，包括与DNA修复过程相关的组蛋白H3K9乙酰化的增加。氧化应激的作用包括CpG位点的异常甲基化，导致DNA低甲基化或高甲基化。又可能反过来影响神经保护、突触可塑性和炎症相关基因的表达。氧化应激也可以破坏组蛋白修饰的平衡，例如，氧化应激水平的增加可能会减少乙酰化并促进去乙酰化，导致神经保护基因的转录抑制。氧化应激同样可以影响包括miRNAs和lncRNAs在内的非编码RNA表达。这些非编码RNA可以调节与神经退行性过程相关基因的表达。
炎症对衰老大脑表观遗传变化的作用
炎症是与衰老相关的神经退行性疾病的核心特征，并且越来越被认为是衰老大脑中表观遗传变化的贡献者。包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化在内的表观遗传修饰可以调控促炎基因的表达，并触发炎症通路持续激活的恶性循环。
DNA甲基化模式变化可能影响免疫反应、氧化应激和神经炎症相关基因的调控。由如肿瘤坏死因子α（TNFα）等促炎细胞因子维持的慢性炎症可以导致促进与炎症反应相关基因表达变化的组蛋白修饰。因此，炎症可以增加促炎基因启动子的组蛋白乙酰化，持续激活炎症通路。炎症过程还可以改变miRNA表达，这些miRNA靶向参与神经炎症和神经退行性的基因。
衰老大脑中炎症的另一个来源是衰老细胞。细胞经历了一个称为细胞衰老的过程，在这个过程中，它们在响应应激导致其正常表型变化，并进入长期的细胞周期停滞状态，伴随着特有的分泌表型，称为衰老相关分泌表型（SASP），其中包括促炎细胞因子、生长因子、基质重塑酶和miRNAs的分泌。此外，衰老细胞表现出形态变化和蛋白质稳态、凋亡倾向降低、自噬受损、脂滴积累和衰老相关半乳糖苷酶（SA-gal）活性增加。SASP组分可以影响邻近细胞的表观遗传变化，如DNA甲基化、染色质重塑和组蛋白翻译后修饰，并且靶向和消除衰老细胞的衰老药物有潜力减少炎症和氧化应激。
线粒体功能障碍对衰老大脑表观遗传变化的作用
线粒体功能障碍，包括线粒体应激、氧化损伤增加和ATP产生降低，可以导致DNA甲基化模式变化。这些变化可能影响能量代谢、氧化应激响应和神经元生存相关基因的调控。线粒体功能障碍还可以导致包括miRNAs和lncRNAs在内的非编码RNA表达变化。非编码RNA失调可以靶向参与线粒体生物合成、氧化应激响应和神经元维持的基因。表观遗传修饰调控线粒体基因表达，这些修饰可以影响线粒体能量产生的效率和氧化应激响应。线粒体功能障碍可以导致线粒体衍生信号的释放，如活性氧（ROS）和线粒体DNA片段。这些信号可以影响邻近细胞（包括神经元）的表观遗传变化，导致基因表达模式变化。
导致衰老大脑表观遗传变化的其他因素
与年龄相关的染色质重塑复合体的变化可以影响组蛋白修饰。例如，ATP依赖性染色质重塑复合体活性降低可以导致组蛋白乙酰化和甲基化模式变化。同样，与年龄相关的负责添加（writers）或去除（erasers）组蛋白修饰的酶失调可能导致组蛋白标记失衡。例如，HATs或组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性改变可以影响组蛋白乙酰化水平。靶向如DNMTs和HDACs等表观遗传酶的小分子正在被研究，作为逆转与年龄相关的表观遗传变化和恢复年轻基因表达模式的潜在干预措施。细胞衰老可能诱导表观遗传变化，如DNA甲基化变化、与组蛋白相关的表观遗传机制、染色质重塑和非编码RNA表达。衰老相关的表观遗传变化与调控衰老的网络互作，导致细胞衰老的不同表型。端粒缩短是衰老的特征，也可以触发端粒区域的染色质变化和组蛋白修饰变化，这些变化可以影响端粒附近的基因表达。这是因为端粒和亚端粒，即染色体特异性DNA和端粒之间的过渡区域，也具有高度集中在组成型异染色质区域（如pericentric异染色质）的组蛋白和DNA修饰。端粒缩短至临界低长度会导致哺乳动物端粒和亚端粒的表观遗传异常。这些异常的特征是组蛋白和DNA甲基化水平降低，以及组蛋白乙酰化水平升高。如以极短的端粒为标志的早衰综合征等与年龄相关的疾病，这可能影响端粒和亚端粒的表观遗传条件。
组蛋白修饰和大脑衰老
近期研究揭示了与大脑衰老相关的特定组蛋白修饰（表3）。研究表明，组蛋白乙酰化水平下降，特别是与记忆和突触可塑性相关基因，与老年人认知能力下降相关。在老年个体的大脑中观察到组蛋白甲基化模式的年龄相关变化，特定基因甲基化变化与神经退行性疾病和认知衰退有关。在老年小鼠大脑中，组蛋白H2AXγ磷酸化与caspase依赖的细胞死亡和有缺陷的细胞周期重入有关。开发能够选择性靶向特定组蛋白修饰（如H3K4me3或H3K27me3）的小分子，可能允许对与认知功能和神经保护相关的基因表达进行精准调控。值得一提的是，大多数研究检测的是整个大脑组织，可能掩盖了特定细胞类型的表观遗传变化。在细胞水平上研究组蛋白修饰，特别是在特定的神经元亚型中，可以进一步了解它们在大脑衰老中的作用。此外，当前研究的许多焦点集中在启动子区域，但理解组蛋白修饰在增强子、非编码RNA以及其他非编码区域的作用对于全面了解大脑衰老中的表观遗传调控至关重要。
组蛋白修饰失调与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病相关，这些疾病通常表现出典型的老年发病。然而，组蛋白修饰在疾病发病机制和进展中的确切作用尚未完全理解。研究发现，AD患者的大脑中组蛋白修饰发生了变化。这些变化包括组蛋白乙酰化水平全面降低和组蛋白甲基化模式变化。AD中与记忆和突触功能相关基因的组蛋白乙酰化减少与认知衰退有关，而异常的组蛋白乙酰化和甲基化模式与疾病进展相关。表观遗传药物，如组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（HDACIs），在临床前研究中显示出希望，因为它们能够逆转认知缺陷并降低AD动物模型中的淀粉样β水平。因此，使用HDACIs恢复组蛋白乙酰化水平是减轻AD认知缺陷的潜在治疗方法。异常的组蛋白甲基化模式与tau病理学有关，这是AD的标志之一。在特定的tau基因启动子上发现了组蛋白甲基化标记，这些标记影响tau蛋白表达。因此，靶向tau调控中的组蛋白甲基转移酶（HMTs）可能代表了另一种减少tau病理的潜在治疗策略。
越来越多的证据表明，表观遗传失调，包括组蛋白修饰，也促进PD的发病机制。这些变化可以影响大脑中的基因表达模式，影响多巴胺能神经元的功能和存活。在动物模型和PD患者的死后大脑中观察到组蛋白乙酰化模式变化。这些变化可以影响神经炎症和线粒体功能障碍相关基因表达，从而导致PD。Sirtuin 1（SIRT1）是一种组蛋白去乙酰化酶，在调控衰老相关过程中起着至关重要的作用。SIRT1可以通过如白藜芦醇等化合物激活，这可能促进神经保护和认知功能。与AD一样，靶向HDACs以调节组蛋白乙酰化水平正在作为PD的潜在治疗方法进行探索。异常的组蛋白甲基化模式与PD的标志——α-突触核蛋白聚集有关，因为它们影响与α-突触核蛋白代谢和蛋白质清除相关基因表达。表观遗传调节剂，如HDACIs和HMT抑制剂，在PD的临床前模型中显示出希望。这些化合物可以减轻神经炎症，增强蛋白质清除机制，并保护多巴胺能神经元。据报道，如vorinostat和valproic acid等HDACIs可以增加组蛋白乙酰化，促进与突触可塑性和记忆形成相关的基因表达。
表观遗传时钟与衰老的相关性
表观遗传时钟在衰老研究领域受到了极大的关注，因为它们能够精确预测个体的生物学年龄，可能与其实际年龄不同。基于DNA甲基化时钟，如Horvath和Hannum时钟，使用特定CpG位点上的DNA甲基化模式来估计生物学年龄。这些时钟已在各种组织和人群中得到验证。表观遗传时钟已与健康结果相关联，包括与年龄相关疾病的风险，如心血管疾病和癌症，以及总体死亡率。表观遗传时钟还可以检测“年龄加速”，表明个体的衰老速度是否比基于其实际年龄预期的快或慢。表观遗传时钟可以作为评估抗衰老干预措施有效性的有价值工具。它们可以用来监测生活方式改变或医学治疗对生物学年龄变化的影响，因为饮食和运动等因素可以影响年龄加速。尽管它们具有潜力，但围绕表观遗传时钟的使用存在挑战和争议，包括其生物学解释和准确性。正在进行的研究旨在完善这些时钟并增强其预测能力。
结论
大脑表观遗传谱在调控从发育到衰老的大脑结构和功能方面正成为一个非常重要的因素。尽管在正常和病理条件下理解大脑中主要表观遗传修饰的作用方面取得了很大进展，但大多数分子变化是使用生化和免疫化学方法发现的，这些方法并不不能总将这些变化与特定的大脑区域和/或细胞类型联系起来。这将是未来研究的主要挑战，旨在进一步推进这些结果向临床实践的转化应用。
参考文献：
LossiL, Castagna C, Merighi A. An Overview of the Epigenetic Modifications in theBrain under Normal and Pathological Conditions. Int J Mol Sci. 2024 Mar30;25(7) pii: ijms25073881. doi: 10.3390/ijms25073881. PubMed PMID: 38612690.
