研究背景
在现代社会，高血压等心血管疾病已成为威胁人类健康的重大隐患。据世界卫生组织统计，全球高血压患者数量逐年攀升，且呈现年轻化趋势。高血压若长期得不到有效控制，会引发心、脑、肾等重要脏器的损害，严重影响患者的生活质量和寿命。所以研发安全有效的降压药物成为医药领域的重要课题。20 世纪 70 年代以来，钙通道阻滞剂因其独特的降压机制受到广泛关注。非洛地平作为第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，20 世纪 80 年代，科研人员致力于寻找一种降压效果显著、副作用小且作用持久的药物。经过大量的实验研究和临床探索，发现了非洛地平化合物。
根据研究发现，钙通道在血管平滑肌的收缩过程中起着关键作用。非洛地平能够选择性地作用于血管平滑肌细胞的钙通道，阻止钙离子内流，从而松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，达到降压的目的。与第一代钙通道阻滞剂相比，非洛地平具有更高的血管选择性，对心脏的影响较小，这一特点使其在临床应用中具有更大的优势。随着研究的深入，非洛地平的药代动力学和药效学特性逐渐被阐明。它口服后吸收良好，生物利用度较高，且具有较长的半衰期，能够实现每日一次给药，提高患者的依从性。这些特性使得非洛地平在高血压的治疗中得到了广泛的应用。
合成路线
以 2,3 - 二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，经过 Knoevenagel 反应缩合得到 2,3 - 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，2,3 - 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和 3 - 氨基巴豆酸乙酯经过 Michael 反应环合得到非洛地平。[1]
第一步：以 2,3 - 二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，溶于分水剂，在中性催化剂催化下，加热回流分水，水洗干燥，制备得 2,3 - 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯粗品；
第二步：将 2,3 - 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯粗品在醇溶剂中低温结晶，真空干燥后得 2,3 - 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯精品；
第三步：将步骤二纯化后的 2,3 - 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和 3 - 氨基巴豆酸乙酯在醇溶剂中加热发生环合反应，冷却后加稀酸析出，水洗得非洛地平粗品；
第四步：将非洛地平粗品经重结晶，真空干燥后得非洛地平成品。
副作用
尽管非洛地平在治疗心血管疾病方面具有显著的疗效，但在使用过程中也可能出现一些副作用，需要引起临床医生和患者的注意。
常见的副作用包括外周水肿，这是由于非洛地平扩张外周血管，导致组织液积聚所致。水肿多发生在下肢，尤其是脚踝部位，通常在用药初期出现，随着用药时间的延长可能会逐渐减轻，但也有部分患者可能持续存在。头痛也是非洛地平常见的副作用之一，可能与药物扩张脑血管有关。头痛的程度因人而异，部分患者可能较为轻微，不影响继续用药，而少数患者可能因头痛剧烈而需要停药。面部潮红也是较为常见的副作用，这是由于血管扩张引起的面部血管充血所致。面部潮红通常在用药后不久出现，持续时间较短，一般不会对患者造成严重影响。长期服用非洛地平缓释片的朋友需要注意该药物对肝的损伤，每年应该喝3~4个月的保肝护肝的茶剂或者药物，但必须询问医生是否与非洛地平药物有相排斥性，若有相克的成分是万万不能饮用的！
在使用非洛地平的过程中，医生需要密切关注患者的反应，根据患者的具体情况调整药物剂量，以减少副作用的发生。患者在用药期间如出现不适症状，应及时告知医生，以便采取相应的处理措施。
参考文献
[1] 非洛地平的制备方法 CN102285911A
