NAT REV | 模式识别受体(PRR)调节肿瘤微环境, 包括调节免疫细胞等

原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-04-08 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

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亮点：

模式识别受体（PRR）在调节肿瘤微环境中的免疫细胞和直接在癌细胞中的大量肿瘤抑制和肿瘤促进细胞反应中起着核心作用， PRR为临床治疗癌症提供了新视角。

2022年3月30日，在Nature Reviews Cancer上发表了一篇名为“Context-dependent functions of pattern recognition receptors in cancer”的综述，文章中整合了单个肿瘤类型中特定PRR的研究结果，展示了与癌症相关的PRR的多样性，主要讨论的是PRR的癌症相关作用机制的最新研究进展。此外，因目前正在进行临床前开发的特定PRR的激动剂和拮抗剂的数量不断增加，还提供了PRR临床应用的最新视角。

免疫系统在形成癌症的各个方面起着至关重要的作用，从癌症的早期发病阶段到转移性疾病和对治疗的抵抗。先天免疫失调与至少三分之一的癌症有关，并在肿瘤微环境（TME）中的慢性炎症状态的启动和维持中起到推动作用，这几乎贯穿了癌症发生和癌症治疗抵抗的每个阶段。PRR作为微生物和宿主组织损伤的关键传感器，彻底改变了我们对先天免疫如何协调炎症反应的理解。PRR不仅协调免疫细胞中的炎症反应，而且还指导非免疫细胞固有的二分法肿瘤抑制和肿瘤促进过程。PRRs的免疫和非免疫功能取决于癌症的类型。

过去十年的临床前和临床研究表明PRR在几乎所有实体癌和液体癌类型中都发挥了作用。Toll样受体（TLR）可感知多种病原体相关分子模式（PAMP）以及死亡或肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP）。这些PRRs通过各自的衔接蛋白MyD88、RIPK2和SYK发出信号，并激活转录因子NF-κB和STAT3，协调炎性细胞因子和I型干扰素的产生，刺激炎症或非炎症过程。体内的TLR、DNA传感器CGA和RNA传感器RIG-I激活各自的适配器TRIF、MyD88、STING或MAVS，并通过转录因子干扰素调节因子3（IRF3）、IRF7或NF-κB从而导致炎症或非炎症过程。黑色素瘤2（AIM2）中缺失的细胞溶质NLRs-pyrin通过衔接蛋白ASC形成炎症体复合物，诱导前IL-1β、前IL-18和天然气皮蛋白D（GSDMD）的蛋白水解裂解。AIM2、NLRC3、NLR家族成员、凋亡抑制蛋白（NAIPs）和ASC在癌症中也具有独立于炎症体的功能。图1：PRRs协调与癌症发展和进展相关的多种细胞过程。

PRR在免疫细胞中诱导促瘤活性的过程基于临床前模型，可能不是特定于某种癌症类型。在肥胖相关乳腺癌中，巨噬细胞中的NLRC4炎症体-IL-1β轴刺激脂肪细胞释放VEGF并促进血管生成。在结直肠癌中，NOD1触发自噬蛋白ATG16L1的激活，从而上调髓系细胞中精氨酸酶1的表达，促进T细胞免疫抑制。在胶质瘤中，TLR2抑制MHC II类表达并损害小胶质细胞上的抗原呈递。而在肝细胞癌中，在AIM2和TLR4缺失的情况下会促进Kupffer细胞的炎症。在肺癌中，巨噬细胞中的TLR2-TLR6异二聚体识别细胞外基质蛋白聚糖，触发促进TNF产生转移。免疫细胞中的NLRP3炎症体-IL-1β轴放大炎症、趋化因子的产生和NK细胞的抑制。总之，PRR参与多种肿瘤的发生发展。图2：PRRs在免疫细胞中诱导促瘤活性

在结直肠癌中，免疫细胞中的TLR2、NOD1 和 NLRP3 会引发炎症，从而促进抗肿瘤活性。Kupffer 细胞中的 Dectin 2 促进肿瘤细胞吞噬作用以减弱转移。同时在骨髓增生异常综合征中，TLR2 通过未知机制触发造血干细胞和祖细胞（HSPC）细胞凋亡。在植入的黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和结肠癌肿瘤模型中，cGAS 识别肿瘤来源的 DNA 以触发DC细胞中 STING 依赖性 I 型干扰素和炎性细胞因子的产生，从而激活NK细胞和适应性抗肿瘤免疫。STING 还识别由肿瘤细胞内的 cGAS 产生的2'3'-cGAMP。垂死的细胞还释放 ATP 以激活 P2X7R-NLRP3 炎性体-IL-1β 轴并驱动适应性抗肿瘤免疫。在胰腺癌中，MyD88 信号传导可能通过 DC 中的 TLR或 IL-1 细胞因子介导适应性抗肿瘤免疫。图3：PRRs在免疫细胞中诱导抑瘤活性

上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞中表达的PRR可以协调一系列被认为非免疫相关的癌症相关细胞过程。在乳腺癌中，TLR2在乳腺上皮细胞中触发 MyD88-IRAK1 信号传导以诱导细胞增殖。在结直肠癌中，TLR 在肠细胞中引发多方面的促癌活动，并在肠间充质细胞中引发细胞增殖。在胃癌中，TLR2 被 STAT3 上调，并激活胃上皮细胞中的多个信号通路，导致抗凋亡基因上调和负责细胞增殖和抗凋亡的肿瘤抑制基因下调。在肝细胞癌中，TLR4 在基质细胞中触发细胞增殖和防止细胞凋亡。同时肿瘤来源的外泌体 RNA 被肺上皮细胞中的 TLR3 感知，导致趋化因子的产生、中性粒细胞的募集和转移。在黑色素瘤中，内皮细胞上的 TLR2 识别肿瘤微环境中的氧化应激信号会促进MyD88 依赖性的Rac1 激活，以及内皮细胞的迁移和血管生成。图4：PRRs在非免疫细胞中诱导促瘤活性

在结直肠癌中，肠细胞中的 TLR和炎症小体形成PRR激活炎症和细胞死亡抗肿瘤通路。这些 PRR 还通过上调或易位紧密连接蛋白以及促进抗菌肽的产生和粘液分泌来介导肠道屏障保护。在胃癌中，幽门螺杆菌被胃上皮细胞中的 NOD1 识别，这导致胃上皮细胞中的炎症反应减弱。在肝细胞癌中，TLR2 抑制肝细胞中CASP8依赖性 IL-18 的释放，并防止骨髓来源的抑制细胞（MDSC）在肿瘤微环境中的积累。在黑色素瘤中，STING 会触发内皮细胞中 I 型干扰素的产生并促进适应性抗肿瘤免疫。在一个有代表性的原位黑色素瘤模型中，肿瘤细胞中的 TLR8 激活会阻断免疫抑制代谢物 cAMP 的产生，从而阻止 T 细胞衰老并逆转肿瘤微环境中的免疫抑制。图5：PRRs在非免疫细胞中诱导抑瘤活性

预计未来几年将会有越来越多的临床和流行病学研究表明，在许多癌症类型中会有更多的PRR。然而尚未明确区分特定 PRR 的作用和特定癌症的炎症相关肿瘤发生的不同阶段，这将需要在所有癌症发展和进展的每个阶段谨慎靶向特定 PRR的模型。因此，需要进行大规模的全基因组和表观基因组关联研究，整合癌症中PRR的多组学，同时考虑人口统计学和种族多样性，这为癌症患者的高度肿瘤内和肿瘤间异质性提供了充分的覆盖范围。

作者介绍

Brendan J. Jenkins，哈德逊医学研究所先天免疫和传染病中心癌症和免疫信号实验室负责人，NHMRC 高级研究员，目前拥有著名的 NHMRC 高级研究奖学金。他的研究实验室重点关注癌症（胃癌、肺癌、胰腺癌）和免疫相关疾病（肺气肿/COPD、关节炎、腹膜炎）。Brendan J. Jenkins教授是现任 NHMRC 高级研究员，在此之前，他获得了NHMRC RD Wright 博士后研究奖学金、莫纳什大学奖学金，最近还获得了著名的Sylvia 和 Charles Viertel 高级医学研究奖学金。他的科学成就包括在最高级别的科学和医学研究期刊上发表文章，包括 Cancer Cell、Nature、Nature Medicine和Immunity等。他是澳大利亚（NHMRC，癌症委员会）和海外（国际癌症研究协会）的多个项目资助的持有者，并且是本地和国际科学会议的定期受邀演讲者。

参考文献

ManSM, Jenkins BJ. Context-dependent functions of pattern recognition receptors incancer. Nat Rev Cancer. 2022 Mar 30. doi: 10.1038/s41568-022-00462-5. Epubahead of print. PMID: 35355007.