反应性星形胶质细胞增生是阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）的常见特征，但其在不同疾病，以及疾病各进程间的差异尚不清楚。
本研究通过检测星形胶质细胞标记物-胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 的血清水平来研究AD痴呆、轻度认知障碍 (MCI)-AD和行为变异性FTD (bvFTD) 患者之间的差异，确定了血清GFAP作为鉴别诊断以及预测MCI转化到痴呆的生物标志物的潜力。
文章信息
文章题目：Serum GFAP differentiates Alzheimer's disease from frontotemporal dementia and predicts MCI-to-dementia conversion
发表时间：2022年4月
期刊名称：J Neurol Neurosurg Psychiatry
影响因子：13.654
DOI：10.1136/jnnp-2021-328547
研究概述
这项多中心研究的样本来自AD痴呆（n=230）、MCI-AD（n=111）、bvFTD（n=140）和对照组（n=129）的血清样本。样本收集后，对一组MCI-AD患者（n=32）进行了3.9±2.6年的纵向随访。采用Simoa（Quanterix）和Ella（ProteinSimple）检测血清GFAP、神经丝轻链（NfL）和pTau181的水平。
通过对来自四个临床中心的610名患者的样本进行研究发现，AD和bvFTD中存在不同类型的反应性星形胶质细胞增生，并支持血清GFAP作为鉴别诊断和预测MCI到痴呆转化的生物标志物。
主要研究结论
1、在AD早期血清GFAP含量升高
使用Quanterix Simoa HD-1分析仪和Simoa GFAP试剂盒对血清中的GFAP进行检测。
在整个队列（n=610）中，AD痴呆患者的血清GFAP水平比对照组（图1A）和bvFTD患者增加了两倍。MCI-AD是AD的早期阶段，其血清GFAP与对照组和bvFTD相比，也有显著升高，但其升高程度低于AD痴呆患者。
与对照组相比，bvFTD组血清GFAP也有轻微升高。对携带FTLD相关突变的bvFTD患者的亚组分析表明，与对照组相比，只有GRN突变携带者血清GFAP水平升高，而c9-FTD、MAPT-FTD和其他突变患者血清GFAP水平没有升高。
观察到所有疾病组的血清GFAP水平与年龄显著相关（图1B）。在对照组和MCI-AD患者中，性别对血清GFAP水平没有显著影响，但在bvFTD和AD痴呆患者中，女性患者的血清GFAP水平显著高于男性患者。与男性患者相比，AD痴呆组的女性MMSE评分显著较低，但在bvFTD组中未观察到这种差异。
2、在不同临床中心均发现AD患者血清GFAP水平升高
为评估血清GFAP水平与疾病程度的一致性，本研究在每个临床中心分别比较了疾病组。对照组在各中心的血清GFAP水平非常相似，这表明分析前因素对其检测结果影响不大（图1C和表1）。同时AD痴呆患者和MCI-AD患者的血清GFAP在所有患者中都有一致的增加，这些都说明分析前因素对GFAP的检测结果影响不大。来自Coimbra和Ulm的bvFTD患者的血清GFAP水平相当，但由于患者之间的差异较大，在Munich队列中略高。
3、认知功能障碍早期血清GFAP的变化
为了研究血清GFAP水平与认知障碍的关系，本研究对MMSE评分进行了相关分析。血清GFAP与bvFTD（图2A）和AD患者（MCI-AD和AD痴呆）的MMSE评分显著相关。将AD患者按MMSE评分分为两组：≥20或<20，仅MMSE≥20的患者其血清GFAP水平与MMSE显著相关。进一步将AD患者分为具有单个MMSE值的组，并对组均值进行非线性回归分析，以获得更好的相关性分辨率（图2B）。图2B中的回归线进一步表明，在AD中，血清GFAP水平主要在认知障碍早期发生变化（MMSE≥20）。
4、血清GFAP与血清NfL和pTau181呈中低相关
使用Quanterix Simoa HD-1分析仪和Simoa pTau181试剂盒检测血清中的pTau181，ProteinSimple Ella仪和人NfL试剂盒测量血清中的NfL。
在Ulm队列中，比较了血清GFAP与NfL和pTau181之间的变化（图3A，表1）。与对照组和bvFTD组相比，AD痴呆组和MCI-AD组血清GFAP水平升高。与对照组和MCI-AD患者相比，bvFTD和AD痴呆患者的血清NfL水平升高，但未达到显著水平。与对照组和bvFTD组相比，AD痴呆组和MCI-AD组血清pTau181水平显著升高，与GFAP的模式相似。血清GFAP水平与血清NfL和血清pTau181显著相关（图3B）。血清GFAP与CSF t-tau标志物和淀粉样病变之间相关性虽低（图3C）但具统计显著性。在不同疾病组中，只有bvFTD和MCI-AD中的CSF t-tau与血清GFAP水平显著相关，但CSF生物标记物对于对照样本的参考价值有限。
5、血清GFAP预测MCI向痴呆的转化
来自Coimbra的一组MCI-AD患者（n=32）在样本收集（基线）和转化为痴呆（转化）或稳定MCI后进行了3.9±2.6年的临床随访。比较了血清GFAP水平和核心AD生物标记物对MCI到痴呆转化的预测价值。与稳定的MCI患者相比，转化患者基线时的血清GFAP显著升高（p<0.01）（图3D）。这为认知障碍早期血清GFAP升高提供了进一步证据。脑脊液生物标记物（Aβ42、t-tau和pTau181）均未显示稳定MCI和转换之间的显著差异（图3D），这与MCI-AD中已经存在的持续性淀粉样蛋白和tau病理学一致。
6、血清GFAP和其他标志物的诊断和预后表现
使用ROC曲线分析来研究血清GFAP和其他标记物的诊断性能。以245 pg/mL 为临界值，GFAP可区分AD痴呆患者与对照组，（图4A，表2）。以246 pg/mL为临界值，可区分AD痴呆与bvFTD，（表2）。
在Ulm队列中，比较了血清GFAP、NfL和pTau181的诊断性能。血清GFAP水平可将AD痴呆患者与对照组（图4B）和bvFTD（图4C）分开。而血清pTau181的区分度要稍微明显。（图4B、C、表2）。血清NfL在区分AD痴呆和对照组方面的诊断性能低于其他两种标记物。血清GFAP和pTau181均显示出良好的诊断性能，但两间仅为中度相关。这与它们反映不同病理生理机制的假设一致。与单个标记相比，它们的联合使用可能具有价值。与单一标记物相比，两者结合能更好的区分AD痴呆与对照组和bvFTD（图4B，C，表2）。除此之外还比较了血清GFAP与CSF中的AD标记物对MCI到痴呆转化的预测价值。血清GFAP为基线水平上的MCI患者将在未来3.9±2.6年内进展为AD痴呆，而基线水平下的则为稳定的MCI（图4D，表2）。基于CSF的AD核心生物标记物则不适合区分两组患者（CSF t-tau，AUC 0.58和CSF pT au181，AUC 0.53，图4D）。
总结
该研究通过对来自四个临床中心的610名患者的样本，采用Simoa（Quanterix）和Ella（ProteinSimple）检测血清GFAP、神经丝轻链（NfL）和pTau181的水平。证实AD患者血清GFAP水平升高，并表明GFAP水平在疾病早期发生变化，支持其作为轻度认知障碍（MCI）到痴呆转化的标志物。此外还发现了AD和bvFTD中存在不同类型的反应性星形胶质细胞增生。
