《六姊妹》是一部以家庭情感为核心的电视剧，讲述了新中国成立后，何家六姊妹在父亲意外离世后，如何携手面对生活挑战的故事。故事背景设定在20世纪50年代初，何常胜为支援社会主义建设，带着全家从扬州江都移居到安徽淮南，在淮河边上安家落户。在接下来的二十年里，何常胜和妻子刘美心连生六个女儿，但一场意外车祸让何常胜不幸离世。父亲的离世给这个家庭带来了沉重打击，母亲刘美心陷入无助，但大姐何家丽挺身而出，与奶奶何文氏一起承担起家庭重担，努力安顿妹妹们的生活。
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随着时代变迁，六姊妹各自经历了婚恋、工作和生活的起伏。何家丽作为大姐，不仅要在家庭中扮演顶梁柱的角色，还要面对自身的情感与责任的抉择。其他姊妹们也各展其能，有的凭借智慧为家庭带来欢笑，有的用温柔安抚家人情绪，还有的以活力重燃家庭希望。她们在相互扶持中，经历了从20世纪50年代到21世纪的社会变迁。
剧中通过细腻的生活细节展现了姊妹们之间的深厚情感，比如何家丽为妹妹们拆毛衣、母亲刘美心带着发卡去看下乡的女儿等情节，充满了生活气息。最终，在生活的磨砺中，六姊妹们深刻理解了父亲生前反复强调的“家”的意义。
