1687年，牛顿的巨著《自然哲学的数学原理》首次出版，随即引起巨大轰动，牛顿因此声名鹊起。1689年，他被选为剑桥大学的议会成员，而后在1701年再次当选。1703年，他成为英国皇家学会会长。1705年受封为爵士。1727年牛顿逝世，威斯敏斯特大教堂为他举行了国葬，尽管他曾拒绝英国教会的神职工作。伏尔泰评价说，牛顿“像一个国王，被感恩戴德的臣民安葬”。
牛顿的《原理》建立了人类第一个科学体系，从此，科学开始逐渐摆脱宗教的束缚。长期以来，科学是作为神学的婢女的身份存在的，17世纪的科学家们都认为，追求、发现和阐明自然规律的意义是显示上帝造物之奇妙和思虑周详。他们笃信上帝，许多人在教会任职。哥白尼终生担任西普鲁士弗劳恩堡坐堂执事，天文学和数学都是他的业余爱好。伽利略是非常虔诚的基督教徒，他与罗马教皇乌尔班八世以及许多教会上层人物长期保持亲密的关系。他认为上帝是“自然之书”的伟大作者，将自己的科学研究视为阅读和解读这部大书的行为，是对上帝智慧和理性最有力的证明。在《哲学原理》一书中，笛卡尔花了近三分之一的篇幅，证明上帝的真实存在及其属性，并以此作为逻辑起点构建了全新的无限微粒宇宙和以太涡旋理论。笛卡尔认为宇宙中运动的总量是守恒的，根源在于上帝的不变性；而由于上帝永不骗人，通过几何学和逻辑等理性观念所认知的自然规律才是可靠的。与牛顿同时代的莱布尼茨提出了“单子论”，人类所处的世界是由无数非物质的、不可分割的精神性实体，也就是“单子”构成的，并且是“所有可能世界中最好的一个”，那是因为上帝在创造这个世界时，已经预先设定好了每个单子的内在状态和发展历程，使得它们看起来就像是在相互协调、相互作用一样，这种“前定和谐”是上帝的杰作。在莱布尼茨的体系中，包括万有引力在内的所有力，实质上都只是单子之间前定和谐的一种表现，而不是所谓真实的物理作用。
在这样的时代里，牛顿的《原理》中居然没有提到上帝，他的科学研究竟然不是为了证明上帝的存在和无上智慧。这在当时无疑是相当大胆的，因此在《原理》第一版发表之后，受到了宗教和科学两方面的压力。英格兰神学家约翰 哈钦森就表示对牛顿理论的客观自然主义感到震惊，认为牛顿的自然哲学忽略了上帝在自然运作中的直接作用。他批判牛顿理论将自然现象归因于机械作用，而没有赋予其足够的神学解释。哈钦森认为牛顿将重力当作一种物质固有的属性，而不是上帝直接作用的观点是很危险的，他认为宇宙中的每一个现象都必然是上帝意志的直接体现，而不应通过某种抽象的、非人格的力来解释。哈钦森还批评牛顿提出的通过数学和实验来探究自然规律的“实验哲学”理念，他认为这种方法论会导致对神圣启示的忽视。哈钦森强调，真正的知识应基于对圣经的字面理解，而不是依赖于数学推理或物理实验。
乔治 伯克利主教则将矛头指向牛顿的绝对时空概念。他说，这种空间是“永恒、非创造、无限、不可分割和不变的”，这可能导致将空间等同于上帝，或认为上帝之外还有某种永恒存在，这在神学上是“有害且荒唐的”。他反对牛顿的物质实体概念，认为“存在即被感知”，即物质世界并不独立于心理存在，所有事物都是观念的集合，只要心灵和上帝才是真实的实体。他担心牛顿的自然哲学会削弱人们对上帝介入世界的信仰。
在自然哲学界，批评的声音主要了自欧洲大陆，反对者是笛卡尔的追随者和牛顿的老对手莱布尼茨。一方面，他们与神学家一样，认为牛顿的理论体系中没有给上帝留出位置。另一方面，他们认为在几百万英里的无物空间中起作用的吸引力，是一个无法理解的神秘元素。他们进而坚持，对引力的作用应给予理性解释，而不仅限于假设。在这方面，欧洲大陆的自然哲学家们坚守着一个源自古希腊的古老观念，那就是科学理论最终只能建立在绝对理性的基础之上。在他们看来，万有引力的“超距作用”就像一个无法解释的“魔法”，仅仅是描述了一个现象，而没有提供理性的、机制上的解释。
对于神学方面的批评，牛顿在1713年发表《原理》第二版末尾增加了一篇“总释”，将宇宙秩序的根源归于上帝，他写道：“这最美好的太阳、行星和彗星体系，只能出自一位全智、全能者的筹划与统治。”他认为，行星围绕太阳作圆周运动，需要一个初始的切向速度，使其无法直接坠入太阳，这个切向速度无法由引力等任何已知的力学原因产生。这个精巧的、与引力方向垂直的初速度，必须来自于“精通力学和几何学的”的上帝设计和推动。另外，在“总释”篇中，牛顿还不忘批评笛卡尔的漩涡理论，认为一个仅仅由物质按机械规律运行的宇宙，无法解释其精妙的初始设计和持续的稳定。行星的轨道如此和谐，单靠机械原因是不可能产生的。
而面对万有引力超距作用的质疑，牛顿没有轻易的将其归因于上帝。虽然牛顿反对笛卡尔的漩涡理论，但对于“以太”，牛顿进行过深入的研究，因为“以太”假说有个严重的问题，就是它无论如何细微，总不免阻碍天体运行，使得行星不再准确地遵循开普勒定律运转，又或者使得悬摆的周期与计算结果存在偏差。他经过仔细研究和多种实验观测发觉这些效果都不存在，因此也就否定了“以太”的存在。关于万有引力的根源问题，牛顿在否定了以太和笛卡尔的“漩涡机制”以后，他始终不能够找到答案，特别无法解释的是，为何这引力能够穿过像地球这样巨大星体外层坚固的物质，一直延伸到其内层核心，而作用不受如何影响——尽管这一点是他从精密计算可以完全肯定的。最后，他不得不承认，万有引力虽然是普遍自然规律，但它本身之所以能够普遍永恒有效，是上帝的能力使然，就是神迹。
最终，反对的声音并未掀起多大波澜，牛顿的物理学所向披靡、一路凯歌。究其原因，并不是牛顿在“总释”给予上帝的关键位置打消了神学家的疑虑，也不是牛顿理论解开了自然哲学家们古老的心结。它没有回答亚里士多德物理学目的论的问题，而是提供了通用的原理，对自然现象做了定性解释的同时，还进行了定量的描述和可靠的预测。还有一个原因，就是牛顿物理学可以给人们带来的满足感，当某些令人困惑的现象得到解释的时候，比如说，为什么抛出的长矛会继续飞行，但最终落回地面。亚里士多德的物理学解释也曾给予人们满足感，然而，牛顿给出的解释更具说服力，并且可以通过定量计算预测长矛能飞多远。这样的理论带给人们的满足感显然大于亚里士多德。这样的满足感促使牛顿物理学迅速被世人接受，并且推广到声、光、电、热、磁等多个领域。
在这里，有一个问题需要说明。尽管牛顿在“总释”篇中，为上帝留下了至关重要的位置，但与笛卡尔、莱布尼茨等人将上帝作为逻辑起点的做法有本质区别。他在《原理》的序言中写道：“理性力学应当是一门定量研究任何力所引起的运动和产生任何运动的力的科学。…… 因此，本书被命名为自然哲学的数学原理。因为自然哲学的一切难题中都涉及通过各种运动现象来研究自然的力，再通过这些自然力来解释其他现象。”在牛顿的体系中，“力”而非“上帝”是所有运动现象的根源，至于力从何处而来，不在牛顿理论研究范围之内。笛卡尔的《哲学原理》和莱布尼茨的“单子论”探讨的是宇宙起源问题，而《原理》研究的是当前世界运行的规律。因此，牛顿没有主动提及上帝，并不与他的宗教信仰冲突。从牛顿的研究笔记看，他花费在神学上的时间和精力远远超过研究科学；他不仅虔诚信奉基督教，甚至要回归古代真正的一神教传统；他认为万物生化是上帝通过充斥宇宙的“滋长灵气”来实施的。对于科学研究的目的，牛顿也没有超越时代，他要以自然规律颂扬上帝的全知和全能。因此，不能因为《原理》中没有上帝的位置，牛顿开创的力学体系导致科学与神学分道扬镳，就将牛顿归入宗教的对立面，或者认为他在晚年因为才智枯竭才笃信上帝，进而得出科学的尽头是神学的荒唐结论。
无论牛顿的本意如何，《原理》使人们发现，在上帝之外，人们可以从自然本身寻求其表面现象背后的原因。牛顿本人也理所当然地被视为17世纪科学革命主将和现代科学开创者。《原理》的成功应验了当时的神学家们所担忧的，那个抽象的、非人格的力取代了上帝的位置，成为自然界中各种运动的根源，自然现象不再是上帝意志的直接体现。牛顿与古希腊自然哲学的开山鼻祖——泰勒斯一样，他们都试图“抛开以神祗的衍生及其意志和作为来解释自然现象，转而直接从自然本身寻求和论述众多现象背后的原理”。《自然哲学的数学原理》是一道分水岭，科学不再是神学的婢女，科学家从此获得了独立的社会身份。是牛顿将科学从上帝手中解救出来。
