导读

Tree-Invent 生成模型作为一种层次化的生成工具，将分子图等效地转换为多叉树，从而创新性地表征分子的复杂结构。在这个模型中，复杂环系统、非环原子和化学键分别由虚拟环节点、单节点和边缘来表征。为了实现节点添加、环形成和节点连接等操作，作者独立训练了三个子模型。这些子模型可以便捷地整合起来，以进行自动回归分子生成。模型引入了独特的掩码机制，能够适应在拓扑约束下的结构生成，从而更准确地控制结构。此外，结合强化学习该模型能够处理各种多样化的受约束结构生成任务，如骨架跃迁、骨架修饰和连接器设计等。

方法

理解 Tree-Invent 的基本概念

简化分子结构

Tree-Invent 引入了一种表征分子图的创新方法。它将复杂的环系统简化为粗粒化的环节点，同时将非环原子描述为单个原子节点。这种表征方式将复杂的分子生成过程转化为可管理的两步程序：生成树结构，然后生成环结构。

节点拓扑指纹（NTF）

Tree-Invent 的一个关键元素是 NTF。它编码了环系统的各种属性，例如环的数量、芳香环的存在、外环双键，以及特定原子（如 C、N、O 等）的数量。NTF 在生成和细化分子图中的环结构中发挥着至关重要的作用。

五步结构生成过程

Tree-Invent 采用系统的五步过程生成分子结构：

Tree-Invent 的架构概览

Tree-Invent 的架构基于三个主要模块：

每个模块都配备了图神经网络（GNN）块和多层感知器（MLP）网络，促进复杂计算和决策过程。

Tree-Invent 的创新特性

图神经网络的运用

Tree-Invent 广泛利用图卷积网络（GCN）来学习和表征图结构。该模型将分子图或子图视为一系列节点和边特征，通过门控图神经网络（GGNN）进行处理。

MLP 的作用

Tree-Invent 中的 MLP 对于预测各种过程（如节点添加、环生成和节点连接）的行动概率分布至关重要，提高了模型的决策准确性。

先进的分子生成技术

Tree-Invent 在生成具有各种约束的分子结构方面脱颖而出：

该模型擅长处理复杂任务，如骨架跃迁、骨架修饰和连接器设计，这在药物发现和化学合成中至关重要。

整合强化学习

将强化学习（RL）与 Tree-Invent 结合是一个重大进步。这种整合促进了结构优化，实现了针对靶标属性的优化，使模型不仅具有生成能力，还具有预测和适应能力。

数据集利用

Tree-Invent 在 GuacaMol 数据集上进行了训练，涵盖了大量的分子结构。模型的训练涉及复杂的分段、原子遍历方法和优化技术，确保了分子图生成的稳健性和准确性。

主要结果及图表

Tree-Invent 生成模型最初在 GuacaMol 数据集上进行训练，并在 50000 个化合物样本集上进行性能评估。结果显示，该模型在结构有效性、唯一性和新颖性方面的表现可与其他模型媲美。然而，在 KL 散度和 Frechet ChemNet Distance（FCD）指标上表现较弱。在特定化学任务中，如使用强化学习生成 DRD2 活性分子时，模型展现了较高的预测准确率和探索化学空间的能力。

在设计 CDK4 抑制剂方面，Tree-Invent 模型通过迁移学习快速掌握 CDK4 抑制剂的结构特点。利用迁移学习，模型能生成与已知抑制剂结构相近的分子。此外，模型在生成结构受限分子方面也展现了其独特性。例如，在生成核苷类似物时，模型在满足拓扑树约束条件下，成功生成新的核苷结构。在强化学习环境中，模型同样有效地执行骨架跃迁和骨架修饰等任务。

综合来看，Tree-Invent 生成模型不仅在无约束环境中表现出色，而且在结合强化学习和迁移学习等方法时，能够灵活应对多种化学设计任务，如骨架跃迁、骨架修饰和连接体设计。

图表 1: 分子表征的拓扑树及其组成部分

图表 2: 树状创新分子生成工作流程基础图

图表 3: 模型架构

图表 4: 训练数据准备的结构划分示例

左侧为输入神经网络的划分片段，右侧为输出。虚线代表预期创建的键。

图表 5: 氟苯的拓扑图和分子图

图表 6: 拓扑约束示例

图表 7: Tree-Invent 训练过程中生成分子的平均活性得分

图表 8: 迁移学习过程中生成分子与训练集的平均 Tanimoto 相似性

图表 9: 腺嘌呤的结构及其树状结构

图表 10: Celecoxib 的结构及其用于结构生成的两种不同拓扑约束

图表 11: 不同约束下生成的结构

图表 12: ADAM17 活性分子的骨架修饰

图表 13: 仅位置约束和拓扑约束下生成的骨架修饰示例

图表 14: S1PR1 抑制剂连接器的定义拓扑约束

表 1：节点特征 x 与边特征 Xerw 的构成

表 2：APD 加、APD 环与 APD 连接形状张量在单步骤中的应用

表 3：迁移学习和强化学习中使用的几个数据集及 SVC 模型在测试集上的分类性能

表 4：Tree-Invent 与其他基准模型的性能比较

要点总结

缺点:

• 方法和数据可能缺乏足够的细节，以供其他研究人员复制和验证。
• 可能存在对 Tree-Invent 模型的可扩展性和普遍性的担忧。

• 与现有前沿生成模型和技术的比较不足(比如: Reinvent 分子生成模型)，限制了对其优势或改进的理解。
• 缺乏对 Tree-Invent 如何不同于或改进当前方法论的批判性分析。

• 一些结果可能未清晰呈现，或在其解释和讨论中缺乏足够的深度。
• 可能过分依赖计算数据，而没有充分的实验验证或真实世界案例测试。

改进建议

• 提供更详细的方法和数据信息，以增强可复制性。
• 包含更多的验证，可能通过实验结果或案例研究，以展示该模型的实际应用性。

• 扩展与现有前沿生成模型的比较，突出 Tree-Invent 模型的特定优势和局限。
• 包含更全面的讨论，阐述该模型在当前计算化学工具领域的位置。

• 明确结果的呈现，确保数据可解读且有效传达。
• 加深对结果的分析，关注其实际应用和未来研究的潜在领域。

参考资料: