Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease
文章来源：Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease | Nature
研究背景与目的：
阿尔茨海默病是全球主要的痴呆症原因，但其在不同大脑区域的病理进程中的细胞途径尚未被充分理解。本研究旨在通过单细胞转录组图谱来理解阿尔茨海默病在不同大脑区域的细胞类型特异性变化。为理解阿尔茨海默病在不同大脑区域的细胞特异性变化提供了新的视角，并可能为早期和区域特异性的治疗干预提供重要信息。
样本类型与研究内容：
1、本研究中使用的样本类型是来自人类大脑的死后人脑样本（post-mortem human brain samples）。
2、样本来自48名不同性别和年龄的个体，其中包括26名具有AD（Alzheimer's disease，阿尔茨海默病）病理诊断的个体和22名非AD个体。
3、样本基于NIA-Reagan评分和Braak分期进行选择，以代表不同AD病理阶段的个体。
4、研究涉及的大脑区域包括内嗅皮层（EC）、海马体（HC）、前丘脑（TH）、角回（AG）、中颞皮层（MT）和前额皮层（PFC）。
5、样本经过单细胞核RNA测序（snRNA-seq）分析，以研究不同大脑区域的细胞类型和基因表达模式。
6、研究的样本选择旨在通过单细胞转录组图谱来理解AD在不同大脑区域的细胞类型特异性变化，以及这些变化如何与AD的病理进程相关联。
7、本文共识别了76种细胞类型，包括特定区域的星形胶质细胞和兴奋性神经元亚型，以及独特的丘脑抑制性神经元群体。研究提供了关于人类大脑老化的区域图谱，并为理解AD病理的细胞脆弱性、反应和恢复力提供了见解。发现了与认知恢复力相关的星形胶质细胞程序，将胆碱代谢和多胺生物合成与晚年保持的认知功能联系起来。
6个不同的大脑区域分别包含的细胞类型以及使用的marker gene如下：
1、内嗅皮层（Entorhinal Cortex, EC）:
兴奋性神经元亚型，包括L2 RELN+GPC5+、L3 RELN+、L5和L2/3 TOX3+TTC6+。
标记基因可能包括RELN（Reelin）、TOX3（Tox高迁移率族蛋白3）、GPC5（Glypican-5）。
2、海马体（Hippocampus, HC）:
兴奋性神经元亚型，包括CA1锥体神经元。
标记基因可能包括针对特定海马区域的基因，但具体基因在摘要中未列出。
3、前丘脑（Anterior Thalamus, TH）:
兴奋性神经元亚型，主要为NXPH1+RNF220+。
标记基因包括NXPH1（Neurexophilin 1）、RNF220（Ring finger protein 220）。
4、角回（Angular Gyrus, AG）:
兴奋性和抑制性神经元亚型。
具体标记基因在摘要中未详细列出，但可能包括该区域特有的兴奋性和抑制性神经元标记。
5、中颞皮层（Midtemporal Cortex, MT）:
兴奋性和抑制性神经元亚型。
与AG相似，具体标记基因在摘要中未详细列出。
6、前额皮层（Prefrontal Cortex, PFC）:
兴奋性和抑制性神经元亚型。
同样，具体标记基因在摘要中未详细列出。
此外，研究还鉴定了多种胶质细胞亚型，包括：
7、星形胶质细胞（Astrocytes）:
区域特异性亚型，例如新皮层富集的GRM3+DPP10+亚型和丘脑富集的LUZP2+DCLK1+亚型。
标记基因包括GRM3（Glutamate metabotropic receptor 3）、DPP10（Dipeptidyl-peptidase 10）、LUZP2、DCLK1（Doublecortin-like kinase 1）。
8、少突胶质细胞（Oligodendrocytes）和少突胶质细胞前体（Oligodendrocyte precursor cells, OPCs）:
特定区域富集的OPC亚型，例如丘脑富集的M11和EC富集的M25。
标记基因可能与神经元活动相关的突触蛋白，如SEMA3D（Sema domain, immunoglobulin domain (Ig), and short basic domain, membrane-associated protein）、CNTN5（Contactin 5）。
9、微胶质细胞/免疫细胞（Microglia/immune cells）:
显示出较少的区域特异性，但参与免疫反应的模块，如T细胞、巨噬细胞和循环微胶质细胞。
兴奋性神经元亚型及其相应的标记基因（marker genes）如下：
1、L2 RELN+GPC5+ 亚型:
RELN (Reelin)
GPC5
2、L3 RELN+ 亚型:
RELN (Reelin)
3、L5 亚型:
AGBL1 (Advanced glycosylation end product-specific beta-galactosidase)
4、L2/3 TOX3+TTC6+ 亚型:
TOX3 (Tox high mobility group box family member 3)
TTC6 (Tetraspanin-6)
5、CA1 锥体神经元亚型:
特定于CA1区域的标记基因在摘要中未明确列出。
6、NXPH1+RNF220+ 亚型:
NXPH1 (Neurexophilin 1)
RNF220 (Ring finger protein 220)
7、特定区域的兴奋性神经元基因表达程序 (GEPs):
GEP Exc 15: 特别被NXPH1+RNF220+神经元使用，但摘要中没有列出具体的marker genes。
8、其他兴奋性神经元亚型:
摘要中未列出完整的marker genes，但文中提到了使用非负矩阵分解（NMF）和SCENIC来识别细胞类型身份程序和转录调控子。
抑制性神经元亚型及其相应的标记基因（marker genes）如下：
1、LAMP5+神经元:
LAMP5 (Lysosome-associated membrane protein 5)
2、NRG1+ (Rosehip) 神经元:
NRG1 (Glial cell line-derived neurotrophic factor)
3、RELN+神经元:
RELN (Reelin)
4、PAX6+RELN+神经元:
PAX6 (Paired box gene 6)
RELN (Reelin)
5、VIP+ABI3BP+神经元:
VIP (Vasoactive intestinal peptide)
ABI3BP (ABI family member 3 binding protein)
6、SORCS1+TTN+神经元:
SORT1 (Sortilin 1)
TTN (Titin)
7、LAMP5+RELN+神经元:
LAMP5
RELN
8、PVALB+HTR4+神经元:
PVALB (Parvalbumin
HTR4 (5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 4)
9、CUX2+MSR1+神经元:
CUX2 (Cut-like homeobox 2)
MSR1 (Macrophage scavenger receptor 1)
10、MEIS2+FOXP2+神经元:
MEIS2 (Meis homeobox 2)
FOXP2 (Forkhead box P2)
星形胶质细胞亚型及其相应的标记基因（marker genes）如下：
1、新皮层富集的星形胶质细胞亚型:
标记基因可能包括GRM3 (Glutamate metabotropic receptor 3) 和 DPP10 (Dipeptidyl-peptidase 10)。
2、丘脑富集的星形胶质细胞亚型:
标记基因可能包括LUZP2 和 DCLK1 (Doublecortin-like kinase 1)。
3、星形胶质细胞的其他亚型:
研究中还可能识别了其他星形胶质细胞亚型，但具体的标记基因在摘要中未详细列出。
4、星形胶质细胞基因表达模块 (Gene Expression Modules):
研究中使用了一种名为scdemon的方法来识别基因表达模块，这些模块可能与特定的星形胶质细胞亚型相关。
例如，M19模块与丘脑相关的星形胶质细胞亚型有关，其标记基因可能包括SLC6A11 (Solute carrier family 6 member 11)、LGR6 (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 6) 和 MRAS (Mammary serine protease inhibitor)。
5、其他星形胶质细胞标记基因:
研究中可能还发现了其他与星形胶质细胞亚型相关的基因，这些基因可能参与了星形胶质细胞的特定功能或对特定环境的反应。
少突胶质细胞亚型及其相应的标记基因（marker genes）如下：
1、少突胶质细胞前体（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）:
丘脑富集的OPC亚型，标记基因可能包括与突触相关的基因，如SEMA3D（Semaphorin 3D）、SEMA6D（Semaphorin 6D）、CNTN5（Contactin 5）和GRIA4（Glutamate receptor, ionotropic, AMPA 4）。
2、成熟的少突胶质细胞:
文档中没有提供特定于成熟少突胶质细胞的标记基因，但通常用于识别成熟少突胶质细胞的标记基因可能包括MBP（Myelin basic protein）和MOBP（Myelin-associated oligodendrocyte basic protein）。
3、其他少突胶质细胞亚型:
文档中可能还提到了其他少突胶质细胞亚型，但具体的标记基因在摘要中没有详细列出。
4、少突胶质细胞基因表达模块（Gene Expression Modules）:
研究中使用了scdemon方法来识别与少突胶质细胞相关的基因表达模块，这些模块可能与特定的少突胶质细胞亚型有关。
5、特定区域富集的少突胶质细胞亚型:
例如，丘脑富集的OPC亚型可能与特定基因的表达有关，这些基因在摘要中没有详细列出，但可能与少突胶质细胞的发育和功能有关。
微胶质细胞/免疫细胞（Microglia/Immune Cells）的细胞亚型及其相应的标记基因（marker genes）如下：
1、T细胞（T cells）:
标记基因可能包括与T细胞特异性功能相关的基因，如CD3D（Cluster of Differentiation 3 Delta）。
2、巨噬细胞（Macrophages）:
标记基因可能包括与巨噬细胞功能相关的基因，如CD68（Cluster of Differentiation 68）。
3、循环微胶质细胞（Cycling Microglia）:
标记基因可能与细胞周期相关，如MKI67（Marker of Proliferation Ki-67）。
4、微胶质细胞特异性模块:
文档中提到了使用scdemon方法识别的微胶质细胞/免疫细胞特异性基因表达模块，这些模块可能与特定的微胶质细胞亚型有关。
5、NF-κB信号通路模块（M18）:
涉及免疫和炎症反应的基因，可能包括NFKB1（Nuclear Factor Kappa B Subunit 1）。
6、干扰素（Interferon, M20）:
与干扰素信号通路相关的基因，可能包括IFNAR1（Interferon Alpha/Beta Receptor Subunit 1）。
7、p53和DNA损伤反应（M22）:
与细胞周期停滞和DNA修复相关的基因，如TP53（Tumor Protein P53）。
8、TGFβ信号通路（M14）:
与细胞增殖和分化相关的基因，如TGFBR1（Transforming Growth Factor Beta Receptor 1）。
