刘骜出生于公元前51年，是汉元帝刘奭与王政君的儿子。他自幼深得祖父汉宣帝喜爱，常被带在身边，汉宣帝亲自为他取名为刘骜，字太孙。初元二年（公元前47年），刘骜被立为太子。少年时期的刘骜好读经书文辞，性格宽博谨慎，曾因绕行皇帝专用驰道避免僭越而受元帝嘉奖，获准此后直行驰道。但年龄稍长后，他逐渐沉湎酒乐。

竟宁元年（公元前33年），汉元帝驾崩，刘骜继承皇位。他在位初期，试图制衡外戚与宦官，罢黜了元帝宠臣宦官石显，削弱宦官势力。同时利用外戚派系矛盾，排挤许皇后之父许嘉，并打压另一外戚家族冯氏。然而，这些举措未能遏制王氏扩张，反使王凤独揽大权。

绥和元年（公元前8年），在大臣何武建议下，汉成帝进行官制改革，实行三公平行的政治体制，史称“绥和改制”。赐大司马金印紫绶，置官属，将御史大夫改为大司空，由银印青绶升级为金印紫绶，二者与丞相权力平行，合称“三公”。同年十二月，罢部刺史改为州牧。

刘骜好酒色，称帝后更甚。他宠爱赵飞燕和赵合德姐妹，赵飞燕以“掌上舞”闻名，赵合德则以美貌和手段深得刘骜喜爱，姐妹俩专宠后宫十余年，但均无子。为巩固地位，赵氏姐妹多次谋害皇嗣，导致宫中流传“燕啄皇孙”的童谣。此外，刘骜还曾宠幸张放，任其为侍中中郎将，二人同卧起，一起微服出行。他还建造霄游宫、飞行殿和云雷宫等供自己享乐。

绥和二年（公元前7年），刘骜在未央宫中风，不久后暴死于赵合德的怀中，终年四十五岁。太后王政君追查死因，赵合德畏罪自杀。刘骜死后，侄子刘欣继位，是为汉哀帝。