发表期刊：Cancer Discovery
研究疾病：结直肠癌肝转移
影响因子：33.3
样本分组：外周血（PB）、肝转移组织（CRLM）、邻近肝组织（LP）、原发结直肠癌（CRC）；
应用技术：scRNA-seq、Stereo-seq、ATAC-seq等
◎ 文章速览
1. 一种具有糖酵解活性增强、衰老特征的中性粒细胞亚群TAN1_LGALS3在结直肠癌肝转移（CRLM）微环境中富集；
2. TAN1_LGALS3 亚群在 CRLM 中处于分化终末阶段；
3. TAN1_LGASL3 表型是由BHLHE40调控，BHLHE40基因缺失会破坏免疫抑制性中性粒细胞亚群的形成；
4. BHLHE40+p21+中性粒细胞与CD68+巨噬细胞、CD31+血管内皮细胞在 CRLM 中共同定位形成特定空间微环境。
研究背景
中性粒细胞（TANs）是先天免疫中的重要参与者；尽管之前有研究报道与原发病灶相比，TANs在肝转移中更为富集，然而，TANs在CRLM中的功能多样性及其潜在调控机制仍不清楚。
研究思路
研究结论
本研究收集了CRLM病人的外周血、原发灶、转移灶及邻近肝组织，采用scRNA-seq技术和空间转录组（Stereo-seq）技术研究了肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的异质性及结直肠癌肝转移的发病机制，结果鉴定出一种终末分化、具有促肿瘤特性的中性粒细胞亚群TAN1_LGALS3；进一步分析发现，相较于原发灶，该亚群在 CRLM 中显著富集，其特征包括BHLHE40表达上调、糖酵解相关基因激活及衰老表型的出现。空间分析表明， TAN1_LGALS3 通过 VEGFA 通路发挥促血管生成活性，并借助CX3CL1-CCR1轴招募免疫抑制性巨噬细胞，从而形成血管生成-免疫抑制微环境并促进 CRLM 进展。
研究人员进一步进行转录因子分析，发现该亚型表现出高水平的BHLHE40转录调控活性。结合多组学技术、体外及体内实验，研究人员揭示了BHLHE40在 CRLM 微环境中响应葡萄糖缺乏、调控 TAN1_LGALS3 表型的关键作用机制，以及TAN1_LGALS3亚型倾向于定位于缺氧和糖酵解活跃的空间区域特征。随后，研究人员通过野生型和Bhlhe40敲除小鼠的肿瘤组织的单细胞RNA测序进一步证明了中性粒细胞特异性Bhlhe40缺失会破坏免疫抑制性TANs的形成，重塑肿瘤微环境，并提示可能恢复 CRLM 患者有效的抗肿瘤免疫功能。值得注意的是，研究人员在 CRLM中发现了罕见的CD68+巨噬细胞、BHLHE40+p21+中性粒细胞及CD31+血管内皮细胞共同定位形成的特殊结构，这一结构也在Stereo-seq中得到验证。
研究意义
本研究在 CRLM 中鉴定出一种终末分化、具有促肿瘤特性的中性粒细胞亚群，该亚群通过肝转移瘤细胞增强的葡萄糖代谢驱动，促进血管生成，并与巨噬细胞、内皮细胞共同形成免疫抑制微环境，从而加速 CRLM 进展。这些研究结果凸显了靶向先天免疫在肿瘤治疗研究中的潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0820
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