从汉末至三国，黄河、长江流域战火连绵，政局动荡，岭南地区则相对安定得多，战略地位也不断提高。汉末，士氏家族占据交趾、合浦、南海诸郡，势力强盛，其代表人物士燮“雄长一州，威尊无上，震服百蛮”。
这一时期，孙吴的势力逐渐向岭南地区扩张。东汉建安十五年（210年），步骘（zhì）被孙权任命为交州刺史，率四百人南下。此时刘表委派的苍梧太守吴巨拥兵五千，在零陵迎接步骘进入交州。但吴巨不久就后悔了，而步骘也对双方悬殊的力量心存戒备。次年一日，步骘约吴巨见面，暗中设下埋伏，斩杀吴巨。
吴巨是刘备的旧交，刘备当阳之败后本打算去投奔他，因鲁肃邀约，遂遣诸葛亮东结孙吴。吴巨被杀后，士燮在压力下不得不屈从于孙权，还将自己的儿子送至东吴作为人质，以换取孙权的信任。“由是岭南始服于权”。
步骘抵达番禺，观摩了地形地势后认为，“斯诚海岛膏腴之地，宜为都邑”，将州治从广信迁至番禺，并修筑了原南越都城的旧址，世称“步骘城”，至此，番禺县、南海郡、交州三级治所同处一城。此举重新确立了广州在岭南的政治中心地位。
孙权考虑到岭南地区过于辽阔，为加强对当地的控制，于黄武五年（226年）从交州分置出广州，合浦以北为广州，交趾以南为交州。“广州”之名，至此正式诞生。
