在汉初朝堂上，汾阴侯周昌可以说是个极为特殊的存在，作为开国功臣的他，虽然战功不算出众，地位也不算太高，但却深受萧何、曹参等大臣的敬畏，就连刘邦和吕后对其也极为敬重。刘邦晚年，曾任命其为赵国相国，要其辅佐保护赵王刘如意，然而在吕雉的策划之下，刘如意最终还是被杀，自觉辜负刘邦嘱托的周昌，就此退出朝堂，并于三年后郁郁而终。
周昌早年跟随刘邦，因敢于犯颜直谏为人所敬畏
周昌乃秦朝沛县人，其与堂兄皆在泗水郡担任卒吏。秦末天下大乱之际，刘邦自沛县起兵之后，开始攻掠周边郡县，先攻胡陵、后夺方与，当其在丰邑击败泗水郡郡监后，周昌、周苛自此跟随刘邦，并随其一同入关灭秦。刘邦被封为汉中王后，周苛被任命为御史大夫，周昌则被任命为中尉。
“楚汉争霸”时期，刘邦与项羽长期争夺荥阳、成皋一带的控制权。汉三年（前204年）四月，刘邦被楚军围困于荥阳，纪信假扮刘邦出东门诈降，刘邦则与陈平自西门逃走，并留周苛留守荥阳。同年六月，项羽攻破荥阳，劝降周苛，但却被周苛痛斥，项羽大怒，遂命人烹杀周苛。
刘邦感念周苛的功劳，遂将周昌提拔为了御史大夫，后常年跟随刘邦作战。因此，在消灭项羽，刘邦称帝建立西汉之后，周昌得以位列开国功臣，获封汾阴侯，位列功臣榜十六位。
“昌为人强力，敢直言，自萧、曹等皆卑下之。”一次，周昌在刘邦休息时进宫奏事，结果正好撞见刘邦和戚夫人抱在一起，场面一度十分尴尬，周昌无奈只得退了出去，刘邦则随后追了出去，“昌尝燕时入奏事，高帝方拥戚姬，昌还走，高帝逐得，骑周昌项，问曰：‘我何如主也？’昌仰曰：‘陛下即桀纣之主也。’于是上笑之，然尤惮周昌。”毕竟敢于对皇帝如此说话的人，实在不多见了。
汉十年（前197年）左右，刘邦意图废黜太子刘盈，改立戚夫人之子刘如意为太子，当时朝中很多大臣都极度反对，周昌更是当面与刘邦争辩：“臣口不能言，然臣期期知其不可。陛下虽欲废太子，臣期期不奉诏。”事后，“上欣然而笑。既罢，吕后侧耳于东箱听，见周昌，为跪谢曰：‘微君，太子几废。’”
可以说，周昌在汉初朝堂上是个极为特殊的存在，他虽然不是战功最为卓著的，也不是地位最高的，然而由于他性格刚直，敢于直言不讳，甚至犯颜直谏，反而令萧何、曹参等大臣，甚至是刘邦和吕后都对其十分敬畏。
周昌奉命辅佐刘如意，刘如意被杀之后郁郁而终
由于朝野上下的激烈反对，刘邦最终没能改立太子，只能将刘如意封为赵王。由于太子刘盈性格仁弱，刘邦为了确保其能坐稳皇位，明知吕后性格狠辣，却也不得不留其辅佐太子。可是，如此一来，戚夫人和赵王刘如意的境况可就十分危险了。
就在刘邦苦苦思索，如何在自己百年之后保全戚夫人和刘如意时，大臣赵尧建议道：“陛下所为不乐，非为赵王年少而戚夫人与吕后有却邪？备万岁之后而赵王不能自全乎？”“陛下独宜为赵王置贵强相，及吕后、太子、群臣素所敬惮乃可。”刘邦又问派谁合适，赵尧表示：“御史大夫周昌，其人坚忍质直，且自吕后、太子及大臣皆素敬惮之。独昌可。”
于是，刘邦便召见了周昌，对其说道：“吾欲固烦公，公彊为我相赵王。”“周昌泣曰：‘臣初起从陛下，陛下独奈何中道而弃之于诸侯乎？’高祖曰：‘吾极知其左迁，然吾私忧赵王，念非公无可者。公不得已强行！’于是徙御史大夫周昌为赵相。”
汉十二年（前195年）四月，刘邦驾崩，太子刘盈即位，吕雉被尊为太后。果然如刘邦所料，吕雉上位之后便开始对付戚夫人母子，她先是将戚夫人囚禁于永巷，然后派人召刘如意入朝。
周昌知道赵王刘如意入京必然会遇害，便让刘如意推脱说自己身体不好，不能前往京城。吕雉不死心，连派三路使者，却皆被周昌给挡了回去。“高祖崩，吕太后使使召赵王，其相周昌令王称疾不行。使者三反，周昌固为不遣赵王。”吕雉对于周昌的性格也是颇有了解，知道如果不解决掉周昌，根本无法除掉赵王，于是便派人先将周昌召回京城，“于是高后患之，乃使使召周昌。周昌至，谒高后，高后怒而骂周昌曰：‘尔不知我之怨戚氏乎？而不遣赵王，何？’”然后再派人召赵王入京，失去了周昌辅佐的刘如意，再也没有理由抗拒，只得回到京城。
赵王刘如意入京之后，汉惠帝刘盈也意识到了危机，因此时刻将刘如意留在自己身边保护，然而一个月后还是被吕后瞅准时机，派人鸩杀了刘如意。刘如意薨逝之后，周昌自觉辜负了刘邦嘱托，就此因病隐退，不再上朝拜见吕后。三年之后，周昌郁郁而终。
