周昌与刘邦乃是老乡，早年追随刘邦起义，不仅深为刘邦所信任，而且一向以耿直敢言所著称。刘邦称帝建国后，周昌不仅敢于犯颜直谏，而且在易储事件中大力支持太子刘盈。然而，由于保护赵王刘如意不力，周昌最终还是郁郁而终。
早年为沛县卒史，刘邦起兵后追随
周昌是秦末泗水郡沛县人，他与堂兄周苛都曾担任泗水郡卒史。刘邦于沛县起兵后，出兵北上薛县，先后击败了泗水郡的郡监平和郡守壮，夺取了薛郡南部的胡陵和方与，周昌于是和堂兄周苛一起投奔刘邦。
投奔刘邦之后，周昌最初只是负责管理旗帜，而堂兄周苛也只是作为宾客，此后刘邦奉楚怀王熊心之命西进灭秦，两人一路跟随刘邦作战。一路征战下来，刘邦的兵力不断扩充，凭借着丰沛嫡系的身份，周昌和周苛的地位也是水涨船高。
