经历临床试验1期、2期和3期，新药将迎来命运的最后时刻：NDA (new drug application)，新药上市申请。

如果把新药研发比作种果树，NDA就是检验树上长出的果实是否可以摘下来买给顾客了。

NDA的目的，是向FDA证明该药品在其拟定的适应症下是安全有效的，并且其获益大于风险。

NDA是否成功，决定了新药能否获批上市，服务患者，其重要性不言而喻。

今天我把NDA的流程进行了整理，分享给你。

基于我的CRP背景，我会重点把NDA过程中CRP需要参与的工作，做一下重点介绍。如果你也是CRP，可以重点看一下这部分内容。

让我们开始吧。

由于向美国FDA申请NDA的公开资料更多，我以介绍美国NDA的流程为主，同时介绍一下美国FDA和中国NMPA相关流程的差异。

一、向美国FDA申请NDA的流程

NDA包含了该药品的所有相关信息，包括其化学结构、生产方法、质量控制、药理作用、毒理学特征、临床试验结果、标签和说明书等。

1. NDA需要提交的材料

NDA应包含以下内容：

- 新药的名称、成分、来源、合成方法和质量控制信息。

- 新药的临床前研究结果，包括药理学、毒理学和药代动力学数据。

- 新药的临床试验结果，包括一期、二期和三期临床研究报告（CSR）和其他相关文件。

- 新药的标签和说明书，包括适应症、用法用量、注意事项、不良反应、警告和禁忌等。

- 新药的风险评估和风险管理计划，包括风险识别、分析、控制和监测等。

2. NDA的评审过程

FDA在收到NDA后，会进行初步审查，确定NDA是否完整可接受，并决定是否授予优先审评或加速审评等特殊状态。

美国国会于1992年制定《处方药使用者付费法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），并授权FDA向药品开发商收取费用，从而加快药物上市申请的审评审批。

如果NDA被接受，FDA会对申请设置一个审批截止日期，即PDUFA date。

根据不同类型的NDA，PDUFA日期一般为6个月或10个月。

FDA在审评NDA时，会组成一个由不同专业人员组成的审评团队，包括药理学家、毒理学家、药代动力学家、统计学家、临床审评员、化学审评员、微生物学家、药品安全官员等。

审评团队会对NDA的各个方面进行综合评估，包括新药的质量、安全性、有效性、标签和风险管理等。

审评团队还会对新药的生产厂商进行现场检查，以确保其符合良好生产规范（GMP，Good Manufacturing Practice）的要求。

在审评过程中，FDA可能会向药品申办者提出一些问题或要求，要求其提供更多的信息或数据来支持新药的注册。

这些问题或要求通常以信息请求（IR，Information Request）或缺陷信（DL，Deficiency Letter）的形式发出。

药品申办者应尽快回复FDA的问题或要求，并提供完整、准确、科学的答复。

在某些情况下，FDA可能会召开一个由外部专家组成的咨询委员会（Advisory Committee），来就新药的注册提供意见和建议。

咨询委员会会听取FDA、药品申办者和公众的陈述，并对新药的安全性、有效性和风险管理等方面进行讨论和投票。咨询委员会的意见和建议不具有约束力，但会被FDA考虑在最终决定中。

3. NDA的3种结局

在PDUFA日期前，FDA会作出以下三种可能的决定之一：

- 批准（Approval）：

表示FDA认为新药符合注册要求，可以在美国市场上销售和分发。

- 补充资料后再考虑是否批准（Approvable）：

表示FDA认为新药基本符合注册要求，但需要药品申办者提供更多的信息或数据，或修改标签和说明书等，才能获得最终批准。

- 不批准（Not approvable）：

表示FDA认为新药不符合注册要求，存在严重的缺陷或问题，无法获得批准。

4. NDA批准之后

如果FDA批准了新药的上市申请，并非万事大吉了。

FDA还会对新药进行后市场监测和管理，以确保其在实际使用中仍然是安全有效的，并及时发现和处理任何潜在的风险或问题。

上市后市场监测和管理包括以下内容：

- 四期临床试验：

在新药上市后进行的临床研究，以收集更多关于新药的安全性、有效性、长期效果、罕见不良反应等方面的数据。

四期临床试验有时是FDA批准新药时附加的条件之一，有时是药品申办者自愿进行的。

- 不良事件报告系统（FAERS，FDA Adverse Event Reporting System）：

是一个由FDA维护的数据库，用于收集和分析关于市场上药品不良事件的自愿报告。

不良事件报告可以由医疗机构、医疗专业人员、药品生产商、消费者或其他来源提交。

FDA会定期检查FAERS中的数据，以发现任何新的或严重的不良事件，或者任何与药品使用相关的风险信号，并采取相应的措施，如修改标签、发布警告、召回药品或撤销批准等。

- 风险评估和缓解策略（REMS，Risk Evaluation and Mitigation Strategy）：

是一种由FDA要求药品申办者实施的计划，用于管理某些具有潜在严重风险的药品的使用。

REMS的组成部分可能包括一项或者多项内容，例如用药指南（Medication Guide, MG）、为医疗保健提供者制定的沟通计划（Communication Plan for Healthcare Providers）或用药安全保障要素（Elements to Assure Safe Use, ETASU）。

REMS的目的是在保证药品效益的同时，尽量减少药品风险。

- 药品质量报告系统（DQRS，Drug Quality Reporting System）：

是一个由FDA维护的数据库，用于收集和分析关于市场上药品质量问题的自愿报告。

药品质量问题可以由医疗机构、医疗专业人员、药品生产商、消费者或其他来源提交。

FDA会定期检查DQRS中的数据，以发现任何影响药品质量或安全性的问题，并采取相应的措施，如进行现场检查、发布警告、召回药品或撤销批准等。

二、CRP在NDA准备过程中的角色

CRP（Clinical Research Physician）在NDA准备过程中扮演着重要的角色。

1. 与FDA进行沟通和协调

CRP需要在NDA申请过程中，与FDA或其他监管机构进行沟通和协调，及时回复其提出的问题或要求，并配合其进行现场检查或审计等。

在NDA期间，药监局专家对新药临床试验进行现场检查或审计，通常会发现以下一些问题：

- 临床试验方案的设计或执行不符合国际指南、国家法规或伦理原则

- 临床试验数据的收集、管理或分析不符合良好临床实践（GCP，Good Clinical Practice）的要求

- 临床试验人员的资格、培训或责任不清楚或不适当

- 临床试验受试者的招募、筛选、知情同意或随访不规范或不完整

- 临床试验不良事件的识别、评估、报告或处理不及时或不准确

- 临床试验药品的储存、分发、使用或回收不安全或不合理

- 临床试验文件的保存、更新或提供不完整或不可靠

这些问题可能会影响新药的安全性和有效性的评估，甚至导致新药的注册被拒绝或延迟。

因此，CRP需要在临床试验中，尽量避免这些问题的发生，并及时解决已经发生的问题。

CRP还需要与药监局专家保持良好的沟通和协作，以便顺利通过现场检查或审计。

下面，我们举一些这些问题的例子和如何解决的：

- 临床试验方案的设计或执行不符合国际指南、国家法规或伦理原则

例子：一家药品公司在进行一项关于抗癌药物的三期临床试验时，未按照临床试验方案的要求，对受试者进行随机分组和双盲处理，而是根据受试者的病情和意愿，自由选择给予新药或安慰剂。这样做可能导致分组不平衡和结果偏倚，影响新药的有效性评估。

解决方法：FDA在现场检查时发现了这个问题，并在FDA Form 483中列出了相应的观察。药品公司在收到FDA Form 483后，及时回复了FDA，并承认了错误，表示将重新分析数据，并修改临床试验方案和研究者手册，以避免类似问题的再次发生。

FDA Form 483，是FDA用来记录和沟通在检查过程中发现的问题的表格，也可以简称为“Form 483”或“483”，列出了FDA代表在检查您的设施过程中所做的观察。

FDA Form 483的主要内容包括以下几个部分：

检查信息：包括检查日期、检查地点、检查人员、被检单位、联系人等。

观察事项：包括检查人员发现的不符合法规要求的情况，以及相关的证据或文件。每个观察事项都有一个编号，按照重要性排序。

签名：包括检查人员和被检单位代表的签名和日期。签名并不表示被检单位承认或接受观察事项，而只是表示收到了Form 483。

中国药监局NMPA在新药临床研究核查时，也有类似FDA Form 483的表格，包括：

临床试验数据现场核查报告：用于记录NMPA检查人员在临床试验机构、合同研究组织或申请人单位进行现场核查时发现的问题和建议。每个问题都有一个编号，按照重要性排序。报告中还应包括检查信息、检查依据、检查过程、检查结论等内容。

药学现场检查报告：用于记录NMPA检查人员在药品生产企业或申请人单位进行现场检查时发现的问题和建议。每个问题都有一个编号，按照重要性排序。报告中还应包括检查信息、检查依据、检查过程、检查结论等内容。

药理毒理研究核查报告：用于记录NMPA检查人员在药理毒理研究机构或申请人单位进行核查时发现的问题和建议。每个问题都有一个编号，按照重要性排序。报告中还应包括核查信息、核查依据、核查过程、核查结论等内容。

- 临床试验数据的收集、管理或分析不符合良好临床实践（GCP）的要求

例子：一位临床试验研究者在进行一项关于抗高血压药物的二期临床试验时，未按照GCP的要求，对受试者的血压数据进行准确、完整、及时和可追溯的记录，而是根据自己的记忆或估计，随意填写了部分数据。这样做可能导致数据的失真和不可信，影响新药的安全性评估。

解决方法：FDA在现场检查时发现了这个问题，并在FDA Form 483中列出了相应的观察。临床试验研究者在收到FDA Form 483后，及时回复了FDA，并承认了错误，表示将重新核对和补充数据，并接受GCP培训，以避免类似问题的再次发生。

- 临床试验人员的资格、培训或责任不清楚或不适当

例子：一位临床试验协调员（CRC）在进行一项关于抗糖尿病药物的一期临床试验时，未按照临床试验方案的要求，由合格的医师来执行受试者的体格检查和采血等操作，而是由自己来执行这些操作。这样做可能导致操作不规范和受试者受伤，影响新药的耐受性评估。

解决方法：FDA在现场检查时发现了这个问题，并在FDA Form 483中列出了相应的观察。CRC在收到FDA Form 483后，及时回复了FDA，并承认了错误，表示将停止执行超出自己资格范围的操作，并明确各自的责任和职能，以避免类似问题的再次发生。

- 临床试验受试者的招募、筛选、知情同意或随访不规范或不完整

例子：一家药品公司在进行一项关于抗抑郁药物的三期临床试验时，未按照临床试验方案的要求，对受试者进行充分的筛选和排除，而是为了加快招募进度，随意接受了一些不符合入选标准或符合排除标准的受试者。这样做可能导致受试者的人群不具有代表性和一致性，影响新药的有效性评估。

解决方法：FDA在现场检查时发现了这个问题，并在FDA Form 483中列出了相应的观察。药品公司在收到FDA Form 483后，及时回复了FDA，并承认了错误，表示将重新筛选和排除不合格的受试者，并加强对招募人员的培训和监督，以避免类似问题的再次发生。

- 临床试验不良事件的识别、评估、报告或处理不及时或不准确

例子：一位临床试验研究者在进行一项关于抗炎药物的二期临床试验时，未按照GCP的要求，对受试者发生的不良事件进行及时、准确、完整和可追溯的记录和报告，而是忽略了一些轻微或无关的不良事件，或延迟报告时间。这样做可能导致不良事件的漏报或错报，影响新药的安全性评估。

解决方法：FDA在现场检查时发现了这个问题，并在FDA Form 483中列出了相应的观察。临床试验研究者在收到FDA Form 483后，及时回复了FDA，并承认了错误，表示将重新核对和补充不良事件的记录和报告，并接受GCP培训，以避免类似问题的再次发生。

2. 撰写临床研究报告（CSR）

CSR是向FDA申请NDA的重要依据之一。

CRP需要根据临床试验的结果和数据，撰写临床研究报告（CSR），以总结和分析新药的安全性和有效性，并提供相应的结论和建议。

CSR的撰写遵循ICH的

E3

指南（

Structure and Content of Clinical Study Reports）

，即临床研究报告的结构和内容。这个指南的目的是为了促进编写一个单一的核心临床研究报告，能够被ICH地区的所有监管机构接受。这个指南包括了临床研究报告的各个部分的要求和建议，如摘要、介绍、材料和方法、结果、讨论、结论、参考文献等。

三、向美国FDA申请NDA和向中国NMPA申请NDA，在流程上的异同点

NMPA（National Medical Products Administration）是中国国家药品监督管理局的英文缩写。向NMPA申请新药上市，也需要进行类似于FDA的流程。

但是，在具体的要求、标准、时间、费用等方面，两者有一些异同点，主要如下：

1. 相同点

- 都需要进行临床前研究、IND申请、临床试验、NDA申请和审评等过程

- 都要求提供完整、科学、合规的数据和文件

- 都有相应的法规和指南来指导新药开发和注册

2. 不同点

- 在数据要求方面

FDA要求提供505(b)(1)或505(b)(2)类型的NDA，而NMPA要求提供I类或II类新药注册申请。

505(b)(1)类型的NDA是指基于完全自主开发的新药，需要提供完整的临床前和临床数据。

505(b)(2)类型的NDA是指基于已有药品的改进或变化的新药，可以部分依赖已有药品的数据，但需要提供足够的数据来证明新药与已有药品的差异。

I类新药是指在中国和国外均未上市的新药，需要提供完整的临床前和临床数据。

II类新药是指在国外已上市但在中国未上市的新药，可以部分依赖国外的数据，但需要提供足够的数据来证明新药在中国人群中的安全性和有效性。

- 在文件要求方面

FDA要求提供电子版和纸质版的文件，而NMPA只要求提供电子版的文件。

FDA要求按照电子通用技术文件（eCTD，electronic Common Technical Document）的格式来组织和提交文件，而NMPA要求按照通用技术文件（CTD，Common Technical Document）的格式来组织和提交文件。

- 在审评时间方面

FDA的审评时间一般为6-10个月，而NMPA的审评时间一般为200个工作日(约10个月)。

FDA和NMPA都有一些特殊程序或状态，可以缩短审评时间，如优先审评、加速审评、突破性治疗、孤儿药等。

- 在审评费用方面

FDA的审评费用一般为200-300万美元，而NMPA的审评费用一般为10-20万人民币。

FDA根据不同类型的NDA，收取不同金额的用户费（user fee），即药品申办者向FDA支付的费用，用于支持FDA的审评活动。

NMPA根据不同类型的新药，收取不同金额的注册费（registration fee），即药品申办者向NMPA支付的费用，用于支持NMPA的注册活动。

FDA和NMPA都有一些特殊情况或条件，可以免除或减免审评费用，如孤儿药、小企业、公共卫生紧急等。

四、申请NDA和申请BLA在流程上的异同点

BLA（Biologics License Application）是指向美国FDA申请将一种生物制品在美国市场上销售和分发的正式文件。

生物制品是指由生物材料或生物过程制造出来，并用于预防、治疗或诊断人类疾病或条件的产品。生物制品包括疫苗、血液制品、单克隆抗体、基因治疗、细胞治疗等。

BLA包含了该生物制品的所有相关信息，包括其来源、制造方法、质量控制、药理作用、毒理学特征、临床试验结果、标签和说明书等。

BLA的目的是向FDA证明该生物制品在其拟定的适应症下是安全有效的，并且其受益大于风险。

申请BLA和申请NDA的流程有一些相似之处，也有一些不同之处，主要如下：

1. 相同点

- 都需要进行临床前研究、IND申请、临床试验、新药申请和审评等过程

- 都要求提供完整、科学、合规的数据和文件

- 都有相应的法规和指南来指导新药开发和注册

2. 不同点

- 在适用范围方面

NDA适用于化学药品，而BLA适用于生物制品。

化学药品是指由化学合成或提取出来，并具有明确的化学结构和组成的产品。

生物制品是指由生物材料或生物过程制造出来，并具有复杂的结构和组成的产品。

- 在数据要求方面

NDA要求提供化学、制造和质量控制（CMC）信息，而BLA要求提供生物制品质量（BPQ）信息。

CMC信息是指描述新药的化学结构、合成方法、分析方法、稳定性、含量和杂质等方面的信息。

BPQ信息是指描述生物制品的来源、特性、纯度、活性、安全性和有效性等方面的信息。

- 在审评机构方面

NDA由FDA的中心药品评价与研究（CDER，Center for Drug Evaluation and Research）审评，而BLA由FDA的生物制品评价与研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）审评。

CDER和CBER都是FDA下属的机构，但有不同的职责和专业领域。

CDER主要负责化学药品、仿制药和非处方药的审评，而CBER主要负责生物制品、血液制品和组织移植等的审评。

中国也有BLA和NDA申请的区别，但申请的部门都是NMPA下属的CDE (Center for Drug Evaluation)。

五、总结

新药研发到申请新药上市，是一个复杂而漫长的过程，需要进行临床前研究、IND申请、临床试验、NDA申请和审评等步骤。

CRP在这个过程中扮演着重要的角色，需要参与临床试验方案的设计和实施，监督临床试验的质量和合规性，撰写临床研究报告和其他相关文件，与FDA沟通和协调，解决临床试验中出现的问题和挑战等。

随着新药研发中美双报越来越常见，作为CRP，我们需要了解向美国FDA申请NDA和向中国NMPA申请NDA，在流程上的异同点，以便更好地规划和执行新药开发和注册计划。