在我们的身体里，有一群强大的卫士——T细胞，它们日夜保护我们免受外敌侵害，比如病毒、细菌，甚至癌细胞。但你知道吗？T细胞并非总是状态良好。面对长期“作战”的压力，比如慢性感染或癌症，它们可能会陷入一种“疲惫”状态，失去抵抗敌人的能力。这种现象被称为“耗竭T细胞”，是科学家研究如何提升免疫治疗效果的热点之一。最近，一项关于营养代谢与T细胞命运关系的研究给出了新的答案。
T细胞为何会“耗竭”？
当T细胞长时间受到抗原（如病毒或癌细胞）的刺激时，它们会逐渐丧失战斗力，就像士兵在高强度战斗后精疲力竭。这种耗竭状态下的T细胞，不仅功能受损，还会通过改变基因表达和表观遗传结构，逐渐形成三种状态：前体耗竭细胞（TEXprog）、效应样耗竭细胞（TEXeff），以及终末耗竭细胞（TEXterm）。其中，前体耗竭细胞可以自我更新并转化为其他类型，堪称T细胞中最有潜力的“种子选手”。而终末耗竭细胞则类似“退休士兵”，几乎不再参与战斗。
营养对T细胞有多重要？
正如士兵需要粮草，T细胞的活力离不开能量和营养的支持。在这项研究中，科学家发现，疲惫T细胞在代谢上与功能正常的T细胞有显著不同。功能正常的T细胞会大量利用葡萄糖和氨基酸，快速生成能量以支持战斗；而疲惫T细胞逐渐依赖糖酵解，且线粒体功能衰退，更严重的是，它们还会吸收一些被氧化的脂肪分子，而这些分子会抑制它们的活力。
研究进一步揭示了两种关键酶——ACSS2和ACLY的角色。它们是“粮草官”，分别负责将乙酸和葡萄糖转化为一种关键分子——乙酰辅酶A。乙酰辅酶A不仅为细胞提供能量，还能调控基因的开关，就像一位幕后“总指挥”，决定T细胞的命运。
命运密码
科学家发现，ACSS2主要利用乙酸生成乙酰辅酶A，并通过组蛋白乙酰化维持前体耗竭细胞的活力和潜力；而ACLY则从葡萄糖生成乙酰辅酶A，更倾向于支持终末耗竭细胞的分化。当ACSS2的活性下降，前体耗竭细胞的比例减少，T细胞整体战斗力随之削弱。
更有趣的是，科学家通过实验操控这两种酶的表达，成功地改变了T细胞的命运。例如，通过增加ACSS2的核内表达，他们不仅延缓了前体耗竭细胞向终末耗竭细胞的转化，还提升了这些细胞的抗肿瘤能力。此外，抑制ACLY的活性，也能间接增强ACSS2的功能，进一步提高免疫细胞的战斗力。
研究的意义
这些发现为免疫治疗带来了新希望。如今，癌症治疗中的免疫检查点阻断疗法（ICB）和CAR-T疗法虽然取得了显著进展，但仍存在局限性。许多患者的免疫细胞无法长期保持活跃，从而影响治疗效果。
通过调控ACSS2和ACLY，科学家可以更精准地引导T细胞的分化，增强它们的持久性和抗肿瘤能力。这不仅可以改善ICB疗法的效果，还可能使CAR-T疗法更持久有效。
更令人期待的是，这一研究还揭示了一个更广泛的可能性：利用营养代谢来调控免疫细胞的表观遗传特性。未来，我们或许可以通过特定的饮食干预或代谢药物，辅助癌症和慢性感染的治疗。
参考文献
Ma S, Dahabieh M S, Mann T H, et al. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates[J]. Science, 2024: eadj3020.
