1、生物等效性研究相关要求
关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）
CDE关于发布《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
《生物等效性研究的统计学指导原则》
（1）化学药BE备案的适用范围
适用范围：①仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。
②已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。
③已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。
属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批：
①放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品。细胞毒类药品。
②不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品。
③不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品。
④注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
（2）化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品的要求（批量、规格等）
批量
①对于片剂和胶囊剂（包括缓释制剂、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次样品批量（以投料量计，下同）应不得低于10万制剂单位；对于散剂、颗粒剂，BE研究批次样品批量应不得低于拟定商业化生产批量的1/10。
②不符合上述要求的，应按照上述要求进行批量放大的补充研究。原则上，放大研究应在同一生产线上进行。如生产设备发生改变，生产设备的工作原理应保持一致。
③应将放大后的样品与BE研究批次样品和参比制剂进行全面的质量一致性对比研究。经综合评估后认为放大研究批次样品与BE研究批次样品和参比制剂质量一致的，认可放大研究批次的批量为商业化生产的最大批量；否则，采用符合批量要求的样品重新进行BE研究。
④特殊情况下，如用于罕见病治疗的药物、按国家规定进行管制的药物，BE研究批次的样品批量可低于上述要求，但该批量应在实际生产线的正常批量范围内。
规格
①对于常释片剂和胶囊，建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE研究。
②若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行BE研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。
③若同时满足以下条件，其他规格制剂的BE试验可豁免：1）试验规格制剂符合BE要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。
含量：建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%。
（3）BE统计分析基本要求
生物等效性集（BES）：通常包括至少一个周期且具有至少一个可评价药代动力学参数的统计分析集。本数据集是推断受试制剂和参比制剂是否生物等效的主要数据集。
对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后5—15分钟）样品的受试者数据，一般不纳入整体数据分析。
因出现呕吐而需剔除数据的情况：如果受试者服用常释制剂后，在Tmax中位数值两倍的时间以内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。
对于服用调释制剂的受试者，如果在服药后短于说明书规定的服药间隔时间内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。
（4）注意事项
纳入BE统计分析的受试者例数应符合要求。
确保BE相关的各报告之间、各报告内前后文等数据真实可靠，且具有一致性。
原则上，方法学验证和生物样品分析的方法应一致。如有差异，需针对差异进行验证或评估，确保该差异对检测无影响。
