PNAS | 肿瘤相关巨噬细胞吞噬胶原蛋白促进胰腺癌纤维化

图灵基因 图灵基因 2022-05-01 11:07

收录于合集#前沿分子生物学机制

胰腺癌的侵袭性和治疗耐药性源于其微环境，该微环境可抑制免疫活性（免疫抑制），并用致密纤维化组织（结缔组织增生）的保护网包围肿瘤。

由纽约大学Langone健康中心生物化学和分子药理学教授Dafna Bar-Sagi博士领导的科学家们发现了一种调节机制，通过这种机制，某些与胰腺肿瘤相关的免疫细胞（巨噬细胞）吞噬并分解细胞外基质中的胶原蛋白，从而触发结缔组织增生。重新编程这种促癌机制可以改变肿瘤微环境的组成，并为这种毁灭性的恶性肿瘤开发新的治疗方案。

这项研究于近期发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上的一篇题为“Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages by collagen turnover promotes fibrosis in pancreatic cancer”的文章中。

Bar-Sagi说：“我们的研究小组长期以来一直对了解微环境中癌细胞和其他细胞类型之间的‘细胞对话’以及它们如何影响肿瘤发展感兴趣。这项研究的灵感来自我们的发现，即细胞外蛋白质的清除及其随后降解为氨基酸可以深刻影响细胞代谢。”

Bar-Sagi补充说：“虽然最初是在肿瘤细胞清除白蛋白的背景下描述的，但本研究确定了细胞外蛋白质清除与细胞代谢之间的联系是否可以更广泛地适用于肿瘤生态系统中的细胞成分，在这种特殊情况下，是巨噬细胞。”

结构蛋白（如胶原纤维）在器官和受损组织周围形成致密的支撑网，不断被替换，以保持拉伸强度和愈合伤口。早期的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞通过胶原蛋白的产生和降解在肿瘤周围区域的重塑中发挥着重要作用。一种名为甘露糖受体1（MRC1）的蛋白质通过一种叫做内吞作用的过程使巨噬细胞吞噬和降解胶原蛋白。

“我们的研究结果揭示了胰腺肿瘤如何编程巨噬细胞以促进纤维化屏障的构建。”该研究的第一作者Madeleine LaRue博士说，“这种分子结构可以用来对抗肿瘤周围结构组织中的癌前病变。”

目前的研究发现，目前的研究发现，肿瘤相关巨噬细胞中胶原蛋白降解的增加会增加氨基酸精氨酸，一氧化氮合酶（iNOS）将其用作产生活性氮物质（RNS）的基质，进而诱导支持性星状细胞（一种驻留的基质细胞）在肿瘤周围构建基于胶原蛋白的网格。

RNS是由不同细胞类型产生的一系列高反应性、不稳定的信使分子的总称，难以精确测量。

“我们使用了纽约大学化学系Chen等人于2021年开发的一种新的、高度灵敏的实时成像、基于荧光显微镜的技术，在单细胞水平上实时测量RNS的产生。利用这项技术，我们获得了巨噬细胞中RNS水平的高精度测量结果，并展示了不同的实验条件如何影响RNS的产生。”Bar-Sagi说。

研究人员进行的实验表明，培养的巨噬细胞转化为抗癌状态（M2），分解的胶原蛋白比被编程为吞噬癌细胞（M1）的巨噬细胞要多得多。在一系列测试中，研究人员表明M2巨噬细胞具有更高水平的生成RNS的酶，例如iNOS。

“我们的实验表明，给巨噬细胞喂食胶原蛋白片段可以直接增加其RNS的产生。这些发现为巨噬细胞如何改变其行为以应对胶原蛋白消耗以及这些变化对肿瘤微环境中其他细胞的影响提供了生物学解释。”Bar-Sagi说。

然后，研究人员将正常的星状细胞或在含有高水平胶原蛋白的培养基中生长的星状细胞与胰腺癌细胞一起植入实验动物的侧腹。他们发现这使源自癌细胞的肿瘤中胶原纤维的密度增加了一倍，这些癌细胞与在高胶原蛋白中生长的星状细胞共同植入。

Bar-Sagi说：“巨噬细胞表型是肿瘤发展和对免疫调节靶向策略的反应的一个关键决定因素。巨噬细胞表型调节的新机制的确定推进了我们对胰腺肿瘤免疫环境形成方式的理解，并可以导致识别免疫脆弱性，从而在治疗上利用这种脆弱性来治疗具有最可怕结果的疾病。”

这项研究首次表明，胰腺癌细胞附近的巨噬细胞不仅吸收和分解更多的胶原蛋白，而且还因其清除作用而发生改变，从而重新调整它们的新陈代谢以促进纤维化组织的积聚。

“我们的团队发现了一种将胶原蛋白转化与在胰腺肿瘤周围建立抗治疗环境联系起来的机制。”Bar-Sagi说，“由于这种密集的环境是胰腺癌如此致命的一个主要原因，因此需要更好地了解蛋白质清除与建立保护屏障之间的联系，以改善对这种毁灭性恶性肿瘤的治疗。”

在未来的实验中，Bar-Sagi的团队计划探索由摄入胶原蛋白的巨噬细胞产生的不同RNS分子如何影响肿瘤细胞以及细胞在其环境中的行为。