骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类典型慢性病，患者可带病生存十几年甚至几十年。但同样是吃药控制，有人长期平稳，有人突然纤维化、急变白血病——命运的分水岭到底在哪里？
近日，英国Wellcome Sanger研究所与剑桥大学团队在Cancer Discovery发表重磅纵向追踪研究，首次用长达近30年的临床随访+全基因组测序+单细胞造血克隆谱系，彻底回答：MPN在治疗下如何进化？疾病进展能否提前预测？常用药物会不会带来突变风险？
这篇研究直接改写MPN监测与治疗逻辑，堪称MPN 精准管理里程碑。
标题：Genomic evolution and natural history of myeloproliferative neoplasms on therapy
期刊：Cancer Discovery（IF=39.39）
时间：2026年4月20日
单位：英国Wellcome Sanger研究所
DOI：10.1158/2159-8290.CD-26-0410
研究亮点
TiN算法大幅提升突变检出准确性
超长期纵向WGS，还原MPN“一生进化”
单细胞集落测序破解三阴性ET争议
首次在人类中证实AZA/羟基脲诱变特征
研究策略
采用超纵向临床队列+多维度基因组测序+单细胞克隆溯源+治疗诱变解析的闭环策略，系统揭示MPN在治疗下的基因组进化与自然病史。
一、纵向临床基因组队列构建
入组30例Ph-MPN（PV/ET/MF/MDS-MPN），覆盖稳定、纤维化、白血病转化
最长随访25.5年，累计65个WGS时间点+159 个靶向测序时间点
整合7986份血常规、治疗史、进展记录
实现从慢性期到进展/急变全周期基因组追踪
二、高精度克隆结构解析
开发TiN-aware突变识别算法，解决“正常样本中污染肿瘤细胞”难题
基于CNA+突变CCF构建亚克隆系统发育树
明确克隆演化模式：线性进化、平行进化、独立克隆发生
三、疾病进展轨迹解析
对比稳定vs进展患者的克隆动态
定义MPN→MF、MPN→AML的进化路径与关键驱动
证明基因组改变早于临床进展3–12年
四、三阴性ET（TN-ET）克隆起源解析
对3例TN-ET+1例CALR-ET进行203个单细胞造血集落WGS
构建造血系统发育树，判断是否为克隆性肿瘤
结合多基因遗传风险评分解释血小板升高原因
五、治疗相关诱变特征解析
鉴定羟基脲、阿扎胞苷特异的突变特征（mutational signature）
验证突变负荷与用药时间、剂量的相关性
对比血液与皮肤组织的诱变差异，明确全身影响范围
六、临床转化模型构建
提出MPN克隆进化分期模型（爆发期→慢性平衡期→进展期）
建立基于基因组不稳定性、高危突变、克隆扩张的风险分层
提出动态监测、分层管理、去强化治疗的精准策略
关键结果
一、研究队列与纵向基因组分析
对30例骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者进行了连续的血液或骨髓全基因组测序（WGS）。所有患者均为慢性期MPN或MPN/MDS重叠型肿瘤，疾病轨迹多样。每位患者均接受了≥2次WGS测序，WGS采样间隔中位时间为10.5年。诊断时，患者包括真性红细胞增多症（PV，n=14）、原发性血小板增多症（ET，n=13）及其他慢性髓系肿瘤。采样覆盖慢性期与进展期，包括继发性骨髓纤维化（MF，n=15）、急性髓系白血病（AML，n=10）及其他髓系肿瘤状态。
首先通过纵向WGS推断克隆结构，整合编码区与非编码区突变及已知髓系驱动基因。为提高时间分辨率，研究在159个额外时间点进行了靶向测序（TGS），中位追踪时长11.4年。
纵向克隆动力学与临床诊断、治疗史及7986份连续血常规数据进行整合分析。根据临床病程，患者被分为四组：慢性期MPN进展为AML（n=9），慢性期MPN进展为MF（n=8）
采样及随访期间临床持续稳定（n=7），采样期间稳定但后续随访中进展（MF，n=5；AML，n=1）。
为进一步解析克隆起源与突变模式，对4例患者（3例三阴性ET、1例CALR突变ET）的203个单细胞来源造血集落进行WGS，用于系统发育重建。在1例长期接受MPN治疗并发生多次非黑色素瘤皮肤癌的患者中，研究还对造血集落、正常皮肤及皮肤鳞癌进行深度基因组分析，以评估治疗相关突变特征在不同组织的影响。
二、MPN向AML转化的三条路径
在9例发生AML转化的患者中，观察到三种完全不同的进化轨迹：
TP53双等位基因失活：在1例患者中，AML 发生于CALR/SPRED2突变克隆内获得TP53 R273H突变及后续17p缺失。在超过十年的慢性期中，此前四份样本均未检测到TP53突变。在最后一次TP53阴性样本后两年内，TP53突变亚克隆完全主导，并伴随广泛结构重排，随后临床确诊AML，符合快速克隆扩张与基因组不稳定性特征。
在已有复杂克隆中逐步获得AML相关驱动突变：前体克隆携带ASXL1突变，并逐步积累 EZH2、RUNX1、SETBP1、IDH2及拷贝数改变。在多个病例中，低频率的AML定义性突变在明确转化前数月至数年即可检出。亚克隆间的动态竞争普遍存在，提示疾病进化过程中存在不同适应性与选择压力。该路径通常发生于前期已出现进展期疾病（MF或MDS/MF重叠）的背景下，突变复杂度高。
从遗传学独立的克隆新发AML：AML起源于与JAK2突变谱系无关的独立克隆。1例来自RUNX1突变克隆，另1例来自CSF3R、ATRX、PHF6突变克隆。系统发育分析显示，两例患者的AML克隆与前体MPN克隆共享极早期胚胎起源，但属于平行独立进化。
三、MF转化前的克隆动态
8例患者在MF转化前后均接受纵向采样。在整个队列中，所有个体在慢性期MPN阶段已携带基因组复杂的克隆，主克隆或亚克隆在MF诊断前3–12年已携带≥2个额外驱动突变。7例患者中，MF 转化前可检测到亚克隆进化，表现为携带额外驱动的克隆获得或扩张。
这些基因组改变通常在临床表型出现前数年已发生，且往往发生在血常规完全稳定的阶段。
与之不同，1例患者在MF诊断前5年内未出现JAK2之后的克隆进化。在部分病例中，携带多达4 个驱动突变的复杂克隆在慢性期至MF阶段10年间保持相对稳定，无新主导驱动出现，提示MF也可在已有基因组高危克隆的渐进表型演化中形成，而非依赖离散突变步骤。
这些结果表明，MF是一种基因组异质性的终末表型，由亚克隆进化与已有高危克隆的时间依赖性表型进展共同导致。
四、慢性期疾病的克隆进化
12例慢性期ET或PV患者在临床稳定阶段接受纵向WGS，总体中位随访18.9年。其中6例在长期随访中保持稳定，6例在最后一次WGS后发生疾病转化。在保持稳定的患者中，克隆结构呈现长期平衡状态，无新驱动或新生克隆出现，克隆大小长期保持稳定。
1例患者在羟基脲治疗下JAK2突变克隆缓慢扩张，但未获得额外驱动或表型进展。相反，所有后续进展的患者在临床稳定阶段已出现亚克隆进化并获得额外驱动突变。多数病例中这些亚克隆在5–10年间逐步扩张，并常在转化前获得更多驱动突变。
这些结果表明：慢性期获得额外驱动突变预示未来生物学进展，尽管时间线可能长达数年；而克隆平衡则对应长期临床稳定。
五、三阴性ET的克隆关系
缺乏JAK2、CALR、MPL突变的ET（三阴性ET，TN-ET）是否属于克隆性肿瘤仍存在争议。对3例WHO定义的TN-ET患者的181个单细胞造血集落进行WGS，质控后纳入139个集落构建系统发育树，共识别101,836个SNV和2,798个插入缺失。
在2例较年轻患者中，呈梳状系统发育树，分支融合少，符合与年龄匹配的健康人多克隆造血模式。1例患者在单个集落中检测到TP53突变，符合年龄或治疗相关的微小克隆造血，而非疾病定义性扩张。在年龄最大的患者中，观察到多个克隆扩张，但均为低变异等位基因频率（VAF），无法在批量测序中检出。驱动突变类型、分布及系统发育结构均符合该年龄段年龄相关克隆造血，而非血小板增多相关肿瘤。
总体而言，3例患者均呈现与年龄相符的系统发育模式，无MPN特征性的早期克隆扩张。
这些结果提示：至少一部分三阴性ET患者的血小板增多并非来自肿瘤性克隆，这与这类患者转化风险极低的临床特点一致。支持重新审视这类患者的诊断命名。
六、羟基脲与5-阿扎胞苷在血细胞中的诱变特征
本队列患者接受过羟基脲（HC）、白消安、哌泊溴烷、鲁索替尼、阿那格雷、达那唑及5-阿扎胞苷（AZA）。尽管能有效控制血常规，但这些药物长期暴露的基因组后果尚不明确。
研究在WGS样本中鉴定出5种突变特征：SBS1：CpG位点C>T突变，随年龄与细胞分裂累积；SBS Blood：造血干祖细胞特征，原因未知；SBS-A：C>G突变，仅在AZA治疗后显著升高；SBS-B：T>G/T>A突变，主要在TT序列，羟基脲特征；SBS-C：不明原因非特异过程。
SBS-A（C>G）在近期接受AZA治疗的复发AML患者中大量出现，与小鼠模型及细胞系报道一致，首次在人类中证实AZA相关诱变特征。SBS-B（T>G/T>A）在羟基脲治疗后出现，并与克隆扩张同步显现。该特征在所有造血谱系中均存在，包括正常与突变克隆，且在用药前的分支中不存在，确认为治疗相关诱变。
七、MPN治疗中的皮肤鳞癌分析
长期接受MPN治疗的患者非黑色素瘤皮肤癌风险升高。研究对1例长期接受羟基脲、鲁索替尼等治疗、反复发生皮肤癌的CALR-ET患者进行分析。血液系统中清晰检测到羟基脲相关SBS-B特征。但在皮肤鳞癌与正常皮肤中，未检测到羟基脲特征，主导突变为紫外线损伤特征（SBS7a–c）。
这些结果提示：羟基脲在造血细胞中留下可检测的突变印记，但在皮肤中，其诱变贡献被强烈的UV损伤掩盖，无法检出。羟基脲相关皮肤癌风险可能与免疫或促瘤作用相关，而非直接上皮诱变。
总结
MPN在治疗中会持续发生基因组进化，疾病稳定或进展早在临床恶化前数年就已注定；动态全基因组监测可提前预警风险。部分三阴性ET并非肿瘤；羟基脲、阿扎胞苷会留下独特突变指纹，但不直接导致白血病。未来MPN管理必须进入“克隆进化时代”。
参考文献
Leongamornlert D, Lee J, Kamizela AE, et al. Genomic evolution and natural history of myeloproliferative neoplasms on therapy. Cancer Discov. Published online April 20, 2026. doi:10.1158/2159-8290.CD-26-0410.
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