就在竺夔与叔孙建苦战之时，洛阳又被攻克，虎牢便成一座孤城，魏国司空、扬州刺史奚斤遂与广州刺史公孙表、交州刺史周几等率兵数万，复围虎牢，于城东南五里结营，分步骑自成皋开赴虎牢外郭西门，欲大举攻城。毛德祖在城上望见，令人于城内挖掘地道，深入地下七丈，直出城外，又分作六道，出魏军阵后。
毛德祖站立城头，一指城外漫山遍野的魏军，道：“谁敢为我出城一战？斩其魁首，焚其攻具？”参军范道基应声而出，拱手道：“末将愿往!”随后参军郭王符、刘规亦越众而出，高声道“末将愿往。”毛德祖欣慰地点点头道：“诸君勉之。”遂募敢死之士四百人，参军范道基率二百人为前驱，郭王符、刘规等率二百人为后继，乘夜从地道出至魏军围外，一声呐喊，突然杀出，魏军不明所以，阵脚大乱，被斩首数百级，攻具皆被焚烧。奚斤忙下令退后二十里扎营。
奚斤见虎牢一时难下，召集众将商议对策，公孙表道：“我有一计，可破宋军。”奚斤道：“将军请讲。”公孙表道：“毛德祖依城固守，破之甚难，若引其出城，铁骑四围，德祖必可擒也。”奚斤问道：“如何引其出城？”公孙表道：“司空可声言引军去取许昌，我自佯装懈怠，引德祖来攻，周几埋伏在旁，领军杀出，自可将德祖擒斩。”奚斤捋须大笑，道：“此计甚妙。”
于是奚斤自将步骑三千，离开虎牢大营，南下前去攻击许昌，颍川太守李元德镇守此处，闻魏军至，忙遣使至刘粹处请援，时宋朝廷援军猬集于寿阳，畏惧魏军势大，皆不敢进，刘粹将李元德告急文书遍示诸将，诸将皆默然无语，刘粹叹道：“我堂堂大宋，乃无一敢战之士？”话音刚落，一中年将领越众而出，只见他中等身材，剑眉虎目，朗声道：“末将愿前去救援李太守。”刘粹定睛一瞧，正是车骑将军府参军王玄谟，大喜，遂拨给其精兵两千，前往许昌救援。
王玄谟领兵急进，不一日将至许昌，忽然伏兵四起，魏军精骑杀来，将宋军杀得人仰马翻。城上李元德望见，急忙提兵出援，不料奚斤又派另一路魏军乘势夺了城池，宋军进退失据，李元德只好与王玄谟集合数百败兵退至项城。奚斤以颍川人庾龙为颍川太守，留兵五百镇守许昌，并发民丁以戍城，自率大军返回虎牢。
毛德祖闻听奚斤分兵去取许昌，与众将道：“虏酋奚斤分兵自去许昌，群虏无首，正可一战破敌。”正欲集合城内精兵五千，出兵与公孙表大战，参军范道基劝谏道：“恐虏有诈，属下愿领一军为助，可备万一。”毛德祖从之，分一千军与之，埋伏城外。
毛德祖领军来至魏军大营搦战，公孙表大喜，与周几道：“德祖果然中计。”遂领五千军出营，与毛德祖战在一处，双方正杀得难解难分之时，魏交州刺史周几又领五千兵杀出，将毛德祖团团围住，毛德祖大声呼和，激励将士，亲手杀敌，鲜血竟将其花白胡须染红。正在危机之时，范道基从外杀入，将魏军杀了个猝不及防，此战从晨至暮，两军杀得昏天黑地，宋军越战越勇，杀死魏兵上千，公孙表、周几渐渐支撑不住，堪堪便要大败，恰逢奚斤率军自许昌还，自后合击宋军，宋军战了一日，人困马乏，又兼腹背受敌，被杀得大败，阵亡甲士一千余人，范道基护着毛德祖拼死杀出，率军退回虎牢，婴城自守，自此不复敢再出战。
奚斤见魏军损兵折将，又未能将毛德祖擒杀，对公孙表、周几怒斥道：“此计大为不妙，若不是我恰好回军，你二人命已休矣。”公孙表被骂得满脸通红，诺诺而退。
拓跋嗣闻虎牢急切难下，又于邺城遣万余人从白沙口过河，于濮阳城南之寒泉筑垒，断绝宋援。
少帝闻报，召集大臣商议战事，徐羡之与傅亮商议后，启奏道：“陛下，洛阳、滑台已失，虎牢已成孤城一座，势不可救。为今之计，当保江左无恙。项城去虏不远，非轻军所抗，当使刘粹召高道瑾等还镇寿阳，以保江淮。若沈叔狸已进，宜且追还。”少帝刘义符本无主意，一切听命于徐、傅二人。
诏令下，刘粹深不以为然，上表奏道：“今虏以全力攻虎牢，虎牢未破，未敢南下，此刻若舍项城，则淮西诸郡，无所凭依。沈叔狸已顿肥口，又不宜遽退。时李元德等率散卒二百人至项城，使助高道瑾戍守，请朝廷宽宥其奔败之罪，戴罪立功。”表上，朝议并许之。
李元德在项城整顿军马，收集流散，又聚兵千人，复请刘粹克复许昌，以赎前罪，刘粹许之，李元德率兵奔袭许昌，庾龙在许昌不施德行，人心不附，有李元德旧部夜开城门，引宋兵入城，庾龙闻讯，单骑逃奔，为李元德属下将领宋晃追及，当场斩首。李元德因留许昌绥抚地方，并上租粮，朝廷复其颍川太守之职。
拓跋嗣又遣并州刺史伊楼拔助奚斤来攻虎牢，填塞城壕，毛德祖倚城抗拒，杀伤魏军颇重，而自身将士亦有损伤。
拓跋嗣闻虎牢久攻不下，大怒道：“是何人也，朕自当一见。”遂亲率大众至虎牢，自督众将攻城，城上矢石俱下，魏军死伤累累，一连三日，城不能下，左右指点城上一白发老将道：“此老将乃是毛德祖。”拓跋嗣叹道：“朕数万健儿竟不如一老翁。”奚斤等众将闻之，皆面红耳赤。
拓跋嗣留三千亲军与奚斤，道：“出兵以来，我军伤亡十有二三，而于国无所裨益，悔不听崔浩之言。能克则克，当止则止，卿可自为之。”奚斤跪倒叩头，梗着脖子道：“虎牢不克，臣誓不回军。”
拓跋嗣哼了一声，不再言语，率亲军转向洛阳，洛阳守将于栗磾连忙出迎，拓跋嗣兴致所至，在洛阳城内游览宫观寺庙，又至太学观曹魏时所刻《石经》，看到春秋之微言大义，不禁叹道：“观止矣，足为乱臣贼子戒。”。又遣使祭祀嵩山，证明其为中原之主，非夷狄之君。拓跋嗣停洛数日，来至盟津（今属河南孟津县），欲渡河北归，叹道：“此非武王伐纣之地乎？朕今伐宋，合其义乎？”于栗磾陪侍在侧道：“两国相争，非关道义，你来我往，此消彼长，终有一日，天下一疆。”拓跋嗣闻言哈哈大笑，看着黄河水滔滔浊浪，咆哮东去，又问道：“此河可桥乎？”于栗磾答道："杜预造桥，遗事可想。"（典故：杜预时任晋度支尚书，以孟津渡险，有覆没之患，请建河桥于富平津。议者以为殷周所都，历圣贤而不为此者，必有不可立之故也。杜预道：“造舟为梁，有何不可。”。及桥成，则河桥之谓也。晋武帝司马炎率百官临会，大为赞叹，举觞祝杜预道：“非君，此桥不立也”。杜预谦虚对答道：“非陛下之明，臣亦不得施其微巧。”）
于栗磾乃编次大船，构桥于冶坂。六军既济，拓跋嗣深叹美之。
虎牢关被围二百余日，几乎无日不战，毛德祖手下强兵劲勇战死殆尽，而魏军不退，反而愈战愈多。魏军使撞车撞坏外城，毛德祖于内更筑三重城垣，仍旧为四，魏军撞毁三城，毛德祖唯保一城，昼夜相战，将士无眠，眼皆生创，死者大半。因毛德祖恩德素结，众无离心，力保城池不失。
因畏惧魏军强盛，宋国诸路救兵不敢前来，只是远远观望。檀道济驻兵湖陆，刘粹据守项城，沈叔狸屯扎高桥，无一进兵。
毛德祖昔年在北，与魏将公孙表为旧识，公孙表富有智谋权略，毛德祖深以为患，乃与其书信往来，只是叙旧，而每次回书，均在要紧处有所涂改，公孙表疑其用反间之计，故将毛祖德书信呈与奚斤，以证清白。奚斤乃鲜卑宿将，粗通文墨，见信中有涂改之处，言语晦涩，问道：“毛德祖此举何意？”公孙表笑道：“毛德祖穷途末路，欲效曹孟德赚韩遂，行反间之计耳，可笑之极。”奚斤不晓三国故事，又不便深问，哦了一声，却心下起疑。
过得几日，魏主拓跋嗣下书问责，虎牢何日能克，奚斤为诿己过，上书言公孙表与毛德祖有所勾连，预谋不轨，故虎牢一时难下，并将毛德祖回信一并寄送。
拓跋嗣收到奚斤上表后，将信将疑，召太史令王亮前来询问，道：“卿与公孙表曾在燕同署为官，其为人如何？”孰料王亮虽与公孙表少同营署，然公孙表恃才傲物，常轻慢王亮，王亮暗恨之。此时听拓跋嗣问询，沉思片刻道：“臣虽与公孙表有旧，然其为人不好评说。以臣愚见，公孙表率大军数万，历时数月，而不能克一虎牢，其事甚为蹊跷。臣观其扎营之处为虎牢东首，不能断城内水源，故令贼人苟延至今。愿陛下明察。”
拓跋嗣闻言，恍然大悟，遂决意杀公孙表，一则去其疑惑，二则警诫奚斤。
这一夜，公孙表正在帐中就坐，苦思破敌之策，忽然帐外闪入数人，为首一位黄门使者，口称敕（chi）旨，公孙表忙跪倒接旨，黄门使者道：“公孙表与贼相与勾结，至虎牢数月不克，故特赐死，以儆效尤。”公孙表闻诏后，仰天大笑：“毛德祖，奚斤之徒，今遂尔等之愿矣。”黄门使者一挥手，随行武士上前将公孙表缢杀当场。黄门使者又至奚斤大营，严令其断绝城内水源，奚斤诺诺遵命。
恰逢此时安平公叔孙建等诸军从青州退还，屯兵滑台。奚斤攻虎牢不下，遗书招叔孙建前来共攻虎牢。叔孙建自青州退兵，不敢与檀道济一战，自觉颜面无光，前功尽弃，得奚斤书，二人一拍即合，遂率大军前来与奚斤汇合，共取虎牢。
魏军先是挖掘地道，直入城内，以泄城内井水。虎牢关壁立千仞，南连嵩岳，北临黄河，城内有一口井，深四十丈，连通山中泉眼。魏军先前已在黄河之中布置大船，绝城内向河中汲水之道，此次又挖断泉眼，四月二十一日，城中水源断绝。只因山势峻峭，宋军不可得防，又不敢出，魏军计谋得逞。
坚持到本月二十三日，城内宋军人马饥渴极甚，体皆干燥，被创者不复出血。奚斤见时机已到，麾军急攻，遂克虎牢，俘获宋冠军将军、司州刺史、观阳县男毛德祖，冠军司马、荥阳太守翟广，建威将军窦霸，振武将军姚勇错，振威将军吴宝之，司州别驾姜元兴，治中窦温等一众文武将佐。唯上党太守刘谈之、参军范道基率二百人突围南还。
城池将溃之时，将士欲扶保毛德祖出奔，毛德祖惨然道：“我与此城同命，义不使此城亡而自身在也。”因拓跋嗣重其固守之节，勒命众军生俘之，故得不死。毛德祖后被押赴平城，抗节不降，宋元嘉六年（公元429年），死于魏国，时年六十五岁。
刘宋大明元年(公元457年)，朝廷为彰其忠义，以其侄孙毛诩之承袭其爵。
奚斤等悉定宋之司、兖、豫诸郡县，置守宰以抚之。魏主命交州刺史周几镇河南，河南人安之。因魏军亦战死十之二三，故未再南下。
九月十一日，魏主拓跋嗣召奚斤返回平城，以彰其功。奚斤遂留军镇守虎牢。同时命中领军娥清、将军周几镇守枋头（古黄河南岸，今河南浚县），以司马楚之所领之众新置汝南、南阳、南顿、新蔡四郡，以益豫州之地。
因宋颍川太守李元德占据许昌，如刺般突入河南，周几颇为不安，故兴兵南下，十一月初，魏兵围许昌，李元德兵少不支，许昌城陷，李元德复逃回项城，十一月初五，魏军又攻汝阳，汝阳太守王公度亦逃奔项城。刘粹遣其将姚耸夫等率兵助守项城。
魏军又东向攻破邵陵县（今河南郾城），残害二千余家，尽杀其男丁，驱略妇女一万二千口，然后周几继续东下，兵锋直指寿阳，宋军一时风声鹤唳，时值拓跋嗣驾崩，周几惧有他变，不欲停留，夷许昌城，毁钟离城（今安徽凤阳），立界碑而还。十一月初六，魏主拓跋嗣在平城驾崩。初九，太子拓跋焘即位，大赦天下。
十二月初八，魏葬明元帝于金陵。庙号太宗。
魏主拓跋焘追尊其母杜贵嫔为密皇后。自司徒长孙嵩以下普增爵位。以襄城公卢鲁元任中书监，会稽公刘为任尚书令，司卫监尉眷、散骑侍郎刘库仁等八人分掌东南西北四部人众。
