公元1566年，等了20多年的朱载垕继位，年号隆庆。在位期间倚靠高拱、陈以勤、张居正等大臣的尽力辅佐，经济得到发展，百姓安居乐业，海内外得到大治。但因为沉迷媚药，也服这些媚药助兴，导致荒于政事。

朱载垕在位6年，因病去世，终年36岁。后传位于朱翊钧。

朱翊钧是穆宗朱载垕第三子，隆庆二年（1568年)被册立为太子。隆庆六年(1572年)，穆宗病死，朱翊钧继位，第二年改年号为万历，他是明朝在位时间最长的皇帝。

朱翊钧即位时年仅10岁，由大学士高拱、张居正、高仪辅政。张居正接任首辅后，在李太后和太监冯保的支持下，于万历元年(1573年)进行政治经济改革。在政治上整顿吏治，实行考成法，对各级官吏进行考察，作为升迁、黜陟的依据。在军事上整饬军备，加强边防，选用能征善战、带兵严格的将领，对蒙古采取安抚睦邻政策。在经济上清丈全国田地，推行一条鞭法，基本内容是赋役合并，化繁为简；统一役法，摊丁入地；田租征银：官收官解。同时，排除异己，如：陷害高拱，废除辽王王位，杀掉徐阶的死敌邵大侠，将弹劾自己的学生御史言官刘台罢官充军，打死徐阶同门且和自己并肩作战的何心隐。并占据土地、集聚财富、培养党羽、扶植手下。万历十年(1582年)张居正死后，反对改革的官僚纷纷起来攻击、诬陷张居正。

朱翊钧下诏追夺张居正的封号和谥号，还查抄张家。改革被废止，朝廷又一天天地走向没落。

万历十五年（1587），戚继光、海瑞去世。万历皇帝退居深宫。

万历二十一年，倭寇侵犯朝鲜，朱翊钧命吴惟忠，李如松，宋应昌等人援朝，短短半年时间，日军全线溃败，死伤合计三万五千余人，其军队主力，第一军小西行长部几乎全军覆灭，日军的战斗力遭到致命打击，接着日军继续撤退至蔚山、东莱等沿海地域，回到了一年前的登陆地点，全军八万余人渡海回国，仅留四万人防守。抗倭援朝战争第一阶段结束，日军惨败而归。在日军大部撤出朝鲜后，明军也做出部署，仅留刘綎、骆尚志等人，率军一万五千余人帮助镇守军事要地，其余部队撤回国内。

万历二十五年（1597），第二次朝鲜战争爆发，麻贵，杨元，李如梅、杨镐、陈愚衷起复，在董一元，刘綎，邓子龙，陈璘再加上朝鲜李舜臣等人的带领下，经历了稷山之战，蔚山战役，泗川之战，露梁海大战后，抗倭援朝战争正式结束，此战历时七年，最终，以中国军队的彻底胜利，以及日本军队的彻底失败而告终。

自从万历十五年（1587），张居正去世起，万历皇帝就退居深宫。

万历皇帝执政四十余年，先斗倒张居正，后经历申时行、王锡爵、叶向高等内阁首辅轮番上阵，万历三十六年（1608），叶向高正式成为朝廷首辅。成为此后七年之中，内阁唯一且仅有的“独相”。多次派李成梁等援助朝鲜打败倭寇。自万历四十六年（1618），努尔哈赤起兵以来，短短三年时间，抚顺、铁岭、开原、辽阳、沈阳，直至整个辽东，全部陷落。

万历末期即明朝末期发生三大案：梃击案、红丸案、移宫案。这三起事件本身并不是很重要，但是却标志着明末纷乱和衰亡的开始。万历四十八年（1620）七月二十一日，万历皇帝明神宗朱翊钧，年五十八岁。

第一案：梃击案。事发时间明万历四十三年五月初四（1615年5月30日）疯汉张差闯入太子宫，持棍乱打太子朱常洛，惊动朝廷。太子之争，最终以张差死而告终，糊涂了结。

第二案：红丸案。万历四十八年（1620年）七月，朱常洛即位，为泰昌元年，八月二十九日，因服用鸿胪寺丞李可灼的红丸，病情稍缓，暖润舒畅，后复进一丸后暴毙。

第三案：移宫案。朱常洛登基后宠妃李选侍照顾皇长子朱由校迁入乾清宫。不到一个月后，朱常洛死于红丸案。李氏与太监魏忠贤密谋，欲居乾清宫，企图挟皇长子自重；都给事中杨涟、御史左光斗等，为防其干预朝事，逼迫李选侍移到仁寿宫哕鸾宫。

万历四十八年（1620）八月一日，出生就不受人待见，母亲被冷落，读书不多，太子之位迟迟不能确立的朱常洛在杨涟、左光斗以及一系列东林党人的帮助下，顺利即位，即明光宗。

伟大的明代四大名著也在这一时期全部诞生，并得以发扬光大。它们分别是《水浒传》、《三国演义》、《西游记》以及《金瓶梅》。

张居正简介：

少颖敏绝伦，嘉靖十八年（1539）中秀才，嘉靖十九年（1540）年中举人，人皆称道。

嘉靖二十六年（1547），成进士，改庶吉士，授翰林编修，徐阶辈皆器重之。

嘉靖四十一年（1562），徐阶代嵩首辅，倾心委于张居正，信任有加，草拟遗诏，引与

隆庆六年（1572），隆庆驾崩，张居正引冯保为盟，密谋驱逐高拱，事成，遂代拱为内阁首辅。

万历元年（1573），张居正主政，推行考成法，整顿官吏，贪吏闻风丧胆，政令传出，虽万里外，朝下而夕奉行。

万历六年（1578），丈量天下土地，推行一条鞭法，百姓为之欢颜，天下丰饶，仓粟充盈，可支十年有余。

万历十年（1582）六月，张居正年五十八岁，去世，死后抄家。长子自尽，次子充军。