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研究背景：透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是肾癌最常见的亚型，预后不良，其特征是免疫功能障碍。SNRPA1是一种剪接体成分，负责将premRNA加工成mRNA，而SNRPA1在ccRCC中的生物学效应尚不清楚。本研究的目的是解读SNRPA1对ccRCC患者的临床疗效和肿瘤免疫的影响。该研究收集多个数据库，评估SNRPA1在ccRCC上的不同表达、预后价值、DNA甲基化、肿瘤免疫微环境和药物敏感性。利用IHC来验证SNRPA1在SMMU队列中的ccRCC患者中的表达和预后价值。sgRNA质粒敲除探究SNRPA的表达对细胞增殖、迁移和转移能力影响。此外，还探讨了SNRPA1在泛癌水平中的作用。
研究结果：
一、与正常组织相比，SNRPA1在肿瘤组织中的表达升高
1、利用Oncomine在线数据库发现，较正常组织来说，SNRPA1在广泛肿瘤组织中水平升高(图1A)；ccRCC样本中SNRPA1水平较高(图1B-C)
2、收集ccRCC的新鲜组织和邻近正常肾组织，验证了肿瘤组织中SNRPA1的mRNA和蛋白水平显著升高(图1D，E)。
3、与正常肾细胞系相比， ccRCC细胞系中SNRPA1水平明显升高 (图1F)。通过IHC染色验证ccRCC中SNRPA1蛋白水平的升高 (图1G，H)。
二、SNRPA1表达与DNA甲基化和RNA修饰的相关性
1、首先，系统地探索DNA甲基化水平和SNRPA1表达的相关性，这表明DNA甲基化可以负调控SNRPA1表达（图2A）；
2、RNA修饰相关基因(包括m1A、m5C、m6a)与SNRPA1的表达呈显著正相关(图2B)。这些结果表明，SNRPA1的表达可能主要通过RNA转录后修饰进行调控
三、SNRPA1水平升高提示ccRCC患者有较差的临床结局
1、首先评估了SNRPA1在OS、PFI、DSS和DF1的泛癌中的预后价值(图3A)。SNRPA1扮演一个危险因素。
2、SNRPA1水平较高的患者会出现更多的死亡，且大多处于肿瘤晚期(图3B)。
3、SNRPA1高的患者5年OS率较低，而SNRPA1低的患者存活率较高 (图3C)；
4、通过ROC曲线评估的SNRPA1的预后价值（图3D)。
5、SNRPA1水平、患者年龄、肿瘤分期和肿瘤分级均是ccRCC患者的预后因素(图3E)，在调整临床特征后，SNRPA1仍作为独立的预后危险因素(p<0.001，图3F)。
三、识别SNRPA1主要影响的信号通路
1、首先收集了500个与SNRPA1相关性高于0.5的基因(图4A)
2、GO分析显示，SNRPA1影响了RNA剪接、DNA复制、mRNA运输、核斑点、ATP酶活性和RNA解旋酶活性的激活(图4B)。
3、SNRPA1高组与G2M检查点、MYC靶点、E2F靶点、干扰素伽马反应、IL6/JAK/STAT3信号通路和干扰素阿尔法反应通路的激活相关；SNRPA1低组与雄激素反应、蛋白分泌、脂肪酸代谢和缺氧通路的激活相关(图4C)。
4、高SNRPA1激活了抗原加工和呈递、病灶黏附和氧化磷酸化的信号通路(图4D)
5、SNRPA1与干扰素反应、免疫分化等呈正相关，与尿路上皮分化、EMT分化和神经内分泌分化等信号呈负相关(图4E)。
四、治疗SNRPA1的潜在化疗药物决定了ccRCC的进展
INK-128、LY-3023414等化疗药物适合高水平SNRPA1治疗，而菊酯和利巴韦林可能不适合(图4F)；伊立替康、拓扑替康、紫杉醇等适用于SNRPA1较低的患者(图4G)；GDSC数据库显示，SNRPA1高的患者更适合克唑替尼、达沙替尼等药物的治疗(图4H)
五、SNRPA1与ccRCC患者激活的免疫微环境呈正相关
1、SNRPA1与B细胞、CD4T细胞、CD8T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润显著正相关(图5A)。
2、ssGSEA算法也显示SNRPA1与20种免疫细胞之间的正相关(图5B)
3、SNRPA1水平与ccRCC中免疫检查点水平的升高显著相关（图5C）
4、高SNRPA1与免疫功能障碍和排斥状态评估相关(图5d)；对免疫治疗有反应的患者含有较低水平的SNRPA1(图5E)。
5、虽然SNRPA1高的患者免疫细胞比例高，但也遇到了免疫衰竭(图5F)；因此，SNRPA1低的患者可能对抗pd-l1治疗反应更多。
六、敲除SNRPA1的表达可以降低ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力
1、SNRPA1水平较低的患者对舒尼替尼治疗更为敏感，通过下调SNRPA1对786-O和OS-RC-2细胞系的细胞活力产生显著影响(图6A) ；敲除SNRPA1可以减少786-O和OS-RC-2细胞系的集落数量(图6B)；细胞迁移和细胞侵袭的功能也显著下降(图6C)。
2、下调SNRPA1可以减少约20%-30%的细胞迁移，而在舒尼替尼处理组中，这一比例上升到50%以上(图6D)
七、SNRPA1在泛癌症中的相关性
1、如图7所示，SNRPA1表达与趋化因子、趋化因子受体，MHC，免疫抑制剂和免疫刺激基因在多种癌症类型呈显著正相关（图7A）。
2、此外，SNRPA1在UVM、LIHC、PAAD、KICH、OV、KIPAN、KIRC癌症类型中SNRPA1的表达与免疫抑制和刺激基因呈正相关；在THYM，TGCT，THCA，LUSC，ESCA，CESC，和STES呈负相关（图7B）
3、如图7C所示，在大多数癌症类型中，SNRPA1与造血干细胞、癌症相关成纤维细胞和内皮细胞呈显著负相关，而在不同癌症类型中，与MDSC、常见淋巴样祖细胞和CD4Th2细胞呈正相关。表明SNRPA1可以作为调节这些癌症类型的肿瘤免疫的一个很有前途的靶点(图7C)。
总结：本研究通过生物信息学分析和体外实验发现SNRPA1在ccRCC中的预后价值。在ccRCC中出现SNRPA1升高，并作为独立的危险预后因素。联合阻断SNRPA1可为舒尼替尼治疗和抗pd-1免疫治疗提供协同抗肿瘤作用。
