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摘要

关于癌症及其治疗的记载可以追溯到公元前1600至1500年。几个世纪之后的今天，癌症仍然是一种令人闻之色变的疾病。人类在研究癌症治疗的历史长河中频频受挫，为什么抗肿瘤纳米药物的到来会如此振奋人心？本文解释了这些经过精心设计的纳米药物（多功能的化学系统）可以在治疗癌症方面带来革命性突破的原因。纳米药物因其尺度在纳米级别使得在动物和人体上均有疗效。临床研究证明了我们开发的两种抗肿瘤纳米药物可以从实验室走向临床。

前言

首先要感谢Kavli基金会和材料研究协会(Materials Research Society)给我（这里的“我”均指Mark E. Davis）这次演讲的机会。接下来我将谈到如何利用纳米药物来治疗癌症。“纳米尺度”(nanoscale)在这个领域中是非常重要的，我会用一些实例去阐明这个观点。首先，我将简单介绍什么是癌症，接下来我会谈到为什么纳米粒在癌症治疗领域是很有前景的。纳米粒在治疗实体瘤时可以起到很重要的作用，我将通过展示我们从2006年起的一些临床研究数据加以证明。

人类在寻找有效的肿瘤治疗方案的路上已经摸索了很久，公元前1600年就有古埃及人关于癌症的记载。直至上世纪末，癌症已经超过心脏病，成为85岁以下美国人死亡的首因（A Cancer Journal for Clinicians - Wiley Online Library）。好消息是经过几十年的努力，死于心脏病的患者已经显著减少，然而因癌症死亡的病例仍旧很多。根据世界银行提供的数据（http://www.worldbank.org./），这一现象并非仅限于美国，而是全球性的问题：因癌症死亡的人数超过了因疟疾、艾滋病和结核病的死亡人数总和，而且这一数字会随着人口的增加继续上升。过去的几十年中，人们在癌症治疗上的花费急剧增加，但是这种高速增长是无法持续很长时间的。社会为癌症付出的代价不仅仅是投入在昂贵药物上的金钱，还包括年轻的劳动力的损失。用于癌症医疗保健的花费已经超过了其他疾病或者意外伤害的总和，包括交通意外和心脏病（Introduction: The prevention agenda）。这是一个越来越严重的问题。

癌症的发病率越来越高，我们许多人身边都会有正在接受癌症治疗的患者。我们都知道患者在此过程中，生活质量会因为严重的副作用而受到很大影响。因此，我们有足够的动力去发明一种新的治疗方法——在降低癌症患者死亡率的同时可以保障他们的生活质量。为达到这样的目的，我们首先要攻克两座壁垒：癌症转移和耐药。癌症是一种转移性疾病，它可以从原发部位同时转移到其他多个部位。如果我们想治疗这种转移性疾病，我们就要使药物在全身起作用。同时，癌症会对化学治疗做出回击。当使用传统的小分子化疗药物治疗时，癌细胞膜表面的蛋白会将药物泵出，因此使得化疗失去效果。这种现象被称作肿瘤“多药耐药”。更糟糕的是，尽管患者第一次使用某种药物，癌细胞依然可以将其泵出，因此使得所有临床使用的化疗药物均无效。当这种情况发生在某位病人身上时，医生在尝试过所有的治疗手段后就会束手无策。为了解决这一问题，我们需要：（1）发明一种作用于全身的给药新疗法来对抗癌症转移；（2）仅仅将药物递送到肿瘤部位是不够的，我们还要让药物在发挥作用之前进入肿瘤细胞，这一点要比将药物递送至肿瘤部位困难得多。

目前癌症的治疗手段

从1955年起，化疗就一直是癌症治疗中最重要的一种手段。第一个被批准用于转移性癌症治疗的药物是甲氨蝶呤。随后70年代到90年代，一系列的小分子药物，例如阿霉素、顺铂、紫杉醇等被批准使用。这些药物的使用量极大，比如泰素®(紫杉醇注射液)每年的销售额就达数十亿美元。这些药中的一部分是可以口服的，但大部分还是需要通过静脉注射给药。药物通过扩散和对流遍及全身，进入或者穿过细胞到达各个部位。这些药物的主要功能是抑制细胞分裂，但是它们中的绝大部分会被肾脏快速清除并随着尿液排出，只有少部分会留在体内而进入各种细胞中引起一系列副反应。如果这些药物进入毛囊杀死细胞，将会导致患者的头发或者眉毛脱落；进入消化道将引发呕吐；进入骨髓则会造成免疫细胞和血细胞的减少。如果肿瘤产生了耐药性，这些化疗药将会陷入只产生严重的毒副作用而不会有抗肿瘤疗效的困境。

如今许多临床治疗倾向使用具有靶向性的分子药物。这些药物仍然是小分子药物，比如格列卫®（甲磺酸伊马替尼片）。现在也有许多尺寸在1-5纳米的抗体分子被批准用于临床，尽管它们也会产生毒副作用，但是对于杀伤肿瘤细胞已经有了一定的靶向性。

癌症纳米治疗

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 1. Comparison of (a) normal vasculature (impermeable to entities larger than ca. 2–4 nm) and (b) tumor vasculature (impermeable to entities larger than ca. 400–700 nm). Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

首先，有必要简单介绍一些肿瘤生物学的背景知识。当原位癌或者转移肿瘤的体积超过1立方毫米时，为了继续生长，就需要产生新的血管以运输氧气和营养物质，因此肿瘤向现有血管发出信号，使其向肿瘤内部生长。但是这些新生血管与正常组织的血管是有所区别的，因为它们的生长速度过于迅猛。图1展示了正常组织中的血管与肿瘤血管的不同（Tumor Vascular Permeability, Accumulation, and Penetration of Macromolecular Drug Carriers | JNCI: Journal of the National Cancer Institute | Oxford Academic）。正常的血管壁细胞间的缝隙通常是小于1纳米的，只有小分子（营养物质）能够自由出入；而肿瘤组织的血管生长过快，导致血管壁细胞之间的缝隙较大（几十甚至几百纳米），粒径较大的颗粒亦可以进出。现在的问题是我们能否利用这种缝隙之间的差异，使得纳米尺寸的颗粒进入肿瘤。当然，这需要通过静脉注射的给药方式，使得纳米粒在全身循环，我们期望的是纳米粒在这个过程中能进入肿瘤部位，但遗憾的是与此同时它们也会进入其他正常组织。当上个世纪90年代开始这项研究时，我们对于纳米尺度的物质与组织器官的相互作用还知之甚少，我们想做的是使这些纳米粒尽可能地减少与正常组织接触，从而保证其更多地进入肿瘤部位中。

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 2. Initial schematic for cancer treatment with nanoparticles. Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

图2是1996年我们进行专利申请中的一幅示意图（The First Targeted Delivery of siRNA in Humans via a Self-Assembling, Cyclodextrin Polymer-Based Nanoparticle: From Concept to Clinic）。我们的想法是制备一种稳定的具备合理理化性质的胶体（那个时代还没有“纳米粒”这个词），并让它们进入肿瘤细胞。这些颗粒包含特定的化学感知功能——能够感知已经被细胞吞噬，进而将包载的药物释放出来。这些是我们当初的构想，十五年后我们在临床试验中将其全部实现。

我们想创造一种新疗法，使得遭受转移癌药物耐受问题的病人在医生的诊所就可以接受治疗，而不需要大费周章地去大型医院，并且患者的生活质量也可以得到提高。当然，为了确保可行性，这种疗法一定要高效。如果这种疗法使得患者在接受治疗期间的生活质量依旧可以维持在一个较高的水平，那么他们接受治疗时间也会相应延长。同时，我们希望有一个健全的体系，使得纳米药物的价格可以为大众接受。上世纪90年代中期在加州理工学院，我们开始了两个项目：首先是构造一个最终能够被FDA批准用于临床的纳米给药系统；其次是建立一个模型系统，通过它，我们可以深入了解纳米粒是如何与组织进行相互作用的。那时我们对纳米尺度的物质在人体内如何与组织器官相互作用知之甚少，其中一个模型系统是经聚乙二醇修饰的金纳米粒，这项研究起始于1996年，2006年我们开始了第一例临床试验，在此期间我们付出了很长时间的努力。

这些胶体颗粒现在被称为“纳米粒”，其研究从本世纪初开始倍受关注。我认为其中一个重要原因是National Nanotechnology Imitative(NNI)项目的开始。我很幸运，在加州理工学院克林顿总统宣布这个项目的启动时，作为观众见证了这一时刻。21世纪初，国立癌症研究院(National Cancer Institute)启动了纳米科技项目，并定义纳米粒是尺寸介于1到100纳米的粒子。但是我们通过研究发现，这个范围对于用于静脉注射的抗肿瘤纳米粒并不精确，我们需要更精确的尺寸范围。

当时我们对于这一构想的态度是很积极的，但是有一些人对将纳米粒注射到人体内的安全性产生了怀疑。我曾在参议院的下属委员会上就纳米粒的安全性被提问，我向参议员们解释，纳米粒相比于足球就像足球相比于地球一样，参议员们明白了这些纳米粒是足够小的。相对于小于1纳米的分子来说，100纳米左右的纳米粒是巨大的，类似于足球和飞艇之比。我们认为“飞艇”对于实体瘤的治疗是过大的，我们更希望得到“热气球”大小的颗粒。

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 3. Excretion of carbon nanotubes by a mouse kidney. Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

因此我们开始制备大约50纳米的颗粒，并在之后证明这个尺寸是合适的。我们需要确保这个多功能系统在合适的时间和位置发挥作用。这些粒子在循环过程中并不是无作为的,它们应确保一直处于动态过程，以便在需要之时发挥作用。首先需要考虑的是尺寸。作为一个工程师，我总是在思考阈值，纳米粒的尺寸下限是多少？例如，人和动物的肾脏充满大约10纳米的孔洞，以便分子通过尿液排出。性质适当的纳米粒如果尺寸大于10纳米就会在血液中循环数小时之久，而小分子由于小于10纳米会很快被清除至尿液中。如果我们希望制备不会变形的球状颗粒，这个尺寸下限是很确定的，但由于不同纳米粒有不同的形态，其结果会有所不同。图3展示了碳纳米管经过肾的一个孔隙的过程（Carbon‐Nanotube Shape and Individualization Critical for Renal Excretion; Paradoxical glomerular filtration of carbon nanotubes）。北卡罗来纳大学教堂山分校(the University of North Carolina at Chapel Hill)的Joe DeSimone通过制备不同形状的纳米粒，证明了纳米粒的体内行为是取决于其形状和长宽比的。这里我们要讨论的是不变形的球状纳米粒。

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 4. Gold nanoparticles functionalized with polyethylene glycol (PEGylated gold) trapped in a kidney. Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

如果这些颗粒大于10纳米会怎么样呢？它们将会在全身分布，如果它们不能解聚，那它们将会在体内滞留很久。图4展示的是永远蓄积在肾脏中无法排出的粒径为70纳米的金纳米粒。Fitzpatrick等证实了这些纳米粒被注射进体内两年之后仍未被分解，一直蓄积在肾脏中（Long-term Persistence and Spectral Blue Shifting of Quantum Dots in Vivo）。这对于临床治疗来说是不可接受的，因此我们需要保证纳米粒尺寸大于10纳米以确保其有足够长的循环时间，并在需要之时分解。

现在我们来考虑尺寸的上限。正如我们考虑的那样，纳米粒越小，它们就越容易渗透进肿瘤组织中。现在已知100纳米实在是太大了，因此我们倾向于把范围限定在30-70纳米。

肿瘤是具有异质性的，但对于易渗透性的肿瘤来说，30-100纳米的颗粒对于肿瘤渗透其实没有实质性的差别，而对于难渗透的肿瘤来说，纳米粒的尺寸要求就会更高一些（Accumulation of sub-100 nm polymeric micelles in poorly permeable tumours depends on size）。

非常小的颗粒有着很大的比表面积，生物体内有许多可以清除纳米粒的细胞，比如说病毒（准确来说并不是细胞）和真菌，它们表面呈高度负电性。上世纪80年代，人们得知颗粒的表面如果呈电中性，体内清除就会最少；如果类似于体内粒子带负电，清除率就会升高。我们必须避免纳米粒的表面带正电，因为内源性物质表面是带负电的。

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 5. Cells in liver uptake particles; cells marked with K are the cells that scavenge particles. Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

图5是一些肝细胞的透射电镜照片，标记为K的枯否细胞(Kupffer cells)是体内清除纳米粒的免疫细胞（A Nanoparticle-Based Model Delivery System To Guide the Rational Design of Gene Delivery to the Liver. 2. In Vitro and In Vivo Uptake Results）。我们制备了一系列表面呈电中性、粒径范围在25-160纳米的纳米粒。将它们经尾静脉注射进小鼠体内，通过透射电镜照片，我们可以看出，枯否细胞对于粒径为100和70纳米的颗粒清除率相差甚大。颗粒粒径越小，留在这些细胞中的越少，因此粒径越小越好是显而易见的，因为我们不希望包载药物的纳米粒被枯否细胞吞噬而被浪费掉。简而言之，我们要把这些颗粒的尺寸控制在纳米级，并尽可能减少枯否细胞的清除。

另外一点是这些颗粒要能够与它们要进入的细胞表面受体结合，如果它们太小，就不能与足够的膜表面受体结合，这会阻碍细胞内化；如果太大，细胞也难以将其内化。因此对于细胞内化，最佳尺寸是40-50纳米（Nanoparticle-mediated cellular response is size-dependent）。

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 6. Nanoparticles enter cells as individual particles, bypass surface pumps, and deliver their payloads. Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

综上所述，通过过去几十年的努力，我们知道了纳米粒的粒径要在10-100纳米之间；为使它们易于进入细胞，其表面要保持电中性（有时负电性也是可以接受的）。这些成为了我们设计药物载体的指导原则。图6透射电镜图片展示了拥有上述性质的纳米粒从进入细胞到被包裹在囊泡中的过程（PEGylation significantly affects cellular uptake and intracellular trafficking of non-viral gene delivery particles）。需要指出的是囊泡周围是呈中性的，但靠近细胞核的区域是呈酸性的。因此我们在纳米粒表面进行了修饰，确保其对酸敏感，并产生一系列变化使得药物被释放。如果我们使用像RNA一样的大分子，我们需要确保其能从囊泡中出来，因为它们不像小分子能够轻易跨膜扩散。这些药物递送载体是多功能的，它们能够在循环过程保持稳定，但在目标部位将药物释放。

纳米粒用于临床治疗

我将介绍两种已经开展临床试验的纳米粒。第一种包载了小分子药物；第二种包载了RNA。我们基于一种叫做环糊精的多糖构建了全新的聚合物。临床上，一种称为Sporanox的环糊精药物的最大耐受剂量是8克，这是我们选择环糊精的原因。相比之下，Advil或Motrin（两种在北美地区常用的解热镇痛药）的剂量通常是100-200毫克，对关节炎患者最多是1克。环糊精是安全低毒的，因此我们想利用环糊精构建多功能聚合物材料。我们首先构建了以环糊精为骨架的线性聚合物。我们构建的第一个纳米粒包载的小分子药物是喜树碱，它的作用机制是抑制拓扑异构酶Ⅰ。尽管喜树碱对多种癌症有效，但是由于喜树碱本身毒性很大，因此并没有产品上市。目前，基于喜树碱母核通过官能团结构修饰，已经有了两种上市药物，并且每年销售额高达10亿美金（尽管仍有毒副作用）。

我们合成了以环糊精和聚乙二醇为重复结构单元的聚合物。它可以被想象成一根很长的带有结扣的软绳。结是环糊精，绳子则是环糊精之间的聚乙二醇，我们将喜树碱分子系在聚合物链上。当这个聚合物在水中时，喜树碱因不溶于水而进入环糊精的疏水腔中，我们将这种形式称为“主客体复合物”。一些喜树碱分子进入同一条链上的环糊精内，其他链上的分子则进入其所在链上的环糊精中。如果按照设计顺利进行的话，这将会形成含有5-10个聚合物支链、略带负电、粒径大约为30纳米的颗粒。这种纳米粒最初被称为IT-101,现在则叫做CRLX101。这种纳米粒必须能够在适当的时机解聚，否则会由于尺寸太大而长时间滞留在肾脏中。因为纳米粒的稳定是因为喜树碱与环糊精之间的相互作用，因此当药物被释放之后纳米粒自然而然就会解聚成链状聚合物。这些链状聚合物的大小与分子量足以使其随着尿液排出。总而言之，这种纳米粒能够在体内循环，随后进入肿瘤部位，内化进入细胞，将药物释放，解聚成链状聚合物之后随着尿液被排出体外。

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 7. Schematic representation and TEM of the interaction between the 5 nm Au-PEG-AD and 30–40 nm IT-101. Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

我们也利用纳米技术去观察纳米粒聚集在肿瘤部位的行为。我们制备了5纳米的金-聚乙二醇-金刚烷复合物(Au-PEG-AD)。由于金刚烷分子可以紧密地嵌合在环糊精内腔，因此我们可以通过对Au-PEG-AD荧光成像去观察CRLX101在组织中的分布。图7展示了CRLX101和表面修饰了Au-PEG-AD的CRLX101在肿瘤部位的透射电镜图片。通过Au-PEG-AD成像我们可以清楚地观察到CRLX101进入了肿瘤组织和细胞。

如上所述，我们可以通过化学修饰手段，使得纳米粒仅仅在肿瘤部位程序性缓慢释放药物，而且这种释放可以持续很长一段时间，这意味着我们将会得到一种能够特异性地在肿瘤部位持续释放的抗癌药。

经过多年努力，我们在2006年夏天在希望之城(City of Hope)开始了首例临床试验。冻干的药品在静脉注射袋里复溶之后注射到患者体内。这些患者通常仅剩1年左右生存期。

有趣的是，这些纳米粒在大鼠和狗体内的半衰期大约是1天，但在人体内却长达2天。治疗效果的重现性也很好，我们认为这归功于这些纳米粒在循环过程中没有结合血液成分。

从患者给药14天之后的活检结果看，纳米粒仍蓄积在肿瘤部位并持续释放药物。令人欣喜的是不良反应很小，患者的生存质量较高，而且并没有发现因使用纳米粒而产生的不良反应。

我们开始探究纳米粒对不同种癌症是否有效。在动物实验中观察到的长循环和缓释现象在临床实验中仍然存在，对此我们倍受鼓舞。

CRLX101现在是Cerulean Pharma公司的产品，它正在进行对某种肺癌的随机临床二期试验。试验在25个不同地点150名患者身上进行，针对其他种类癌症的二期临床试验在2012年已经开始进行。

RNA疗法

我现在要展示一种递送RNA片段的癌症疗法。我们知道，细胞通过多条信号通路调节其生长、分裂和死亡。肿瘤细胞的信号通路与正常细胞相比是有区别的，这使得肿瘤细胞可以无限生长。我们希望创造一种依据患者自身情况来选择性调节信号通路的疗法。一种叫做RNA干扰（“RNA interference (RNAi)”）的新兴技术可以帮助我们。含有20-25个碱基对的双链RNA进入细胞后可以实现与特定蛋白的结合，这些与RNA相互作用的蛋白可以在信使RNA(mRNA)间穿梭、排列，然后在特定部位剪切mRNA。一但mRNA被破坏，其翻译的蛋白的合成将终止。因为这项技术的发现，Craig Mello和Andrew Fire获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。当时他们是在秀丽隐杆线虫上进行的操作，但从秀丽隐杆线虫研究到人体的应用需要付出巨大的努力。2010年，我和我的合作者第一次实现了在患者体内进行RNA干扰治疗。Fire曾说：“对于肿瘤患者，我们为什么不利用双链RNA去干扰特定的基因使其沉默，进而控制肿瘤的生长？”（https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/fire_lecture.pdf）——这正是我们所做的事情。

绝大多数药物的作用机理是与行使特定功能的蛋白质结合从而影响其行为。但如果我们去调控mRNA，我们需要做的仅仅是考虑更改双链RNA的碱基对顺序。理论上讲，我们可以调控任何基因，尤其是对于一些无法针对其设计药物的蛋白，这个调控策略是很有前景的。这项治疗技术可以把目前癌症治疗化学上的难题转变成信息学的问题。因为从化学角度看，双链RNA的本质是一样的，我们需要做的仅仅是查出有问题的基因是什么。

这个过程可以类比为浴室中水龙头与浴池的关系。我们通常情况下将水龙头打开，等到水快满时，我们再将水龙头关闭。这与细胞调控未突变基因的表达是一样的。当基因突变之后，类似于水龙头一直是打开的，水即使溢出水龙头也不会关闭。突变的细胞中蛋白持续表达，生长一直持续而不会停止。传统的药物作用在蛋白水平，蛋白持续合成，药物需要尽可能多地去与蛋白作用来抑制其功能。但如果利用RNA干扰技术，我们就拥有了关闭水龙头的能力，彻底抑制住蛋白的生成，一劳永逸。这是一种拥有良好临床应用前景的方法。

总而言之，我们制备了一种可以装载双链RNA的聚合物纳米粒，为了使其更好地靶向肿瘤细胞，我们在其表面进行了修饰。这些RNA片段要比小分子药物大得多。我们利用环糊精纳米粒装载了大约2000个RNA片段，同样利用Au-PEG-AD来对纳米粒进行荧光成像，通过荧光追踪观察纳米粒在肿瘤组织的渗透、肿瘤细胞的内化与RNA的释放行为。这项临床研究开始于2008年春季，2010年首例RNA干扰的临床研究结果被报道（Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles）。

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<figcaption style="color: rgb(145, 150, 161); font-size: 0.9em; line-height: 1.5; margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; text-align: center;">Figure 8. Schematic of the delivery and function of treating a patient with targeted nanoparticles containing RNA. Reprinted with permission from Reference 15. © Materials Research Society 2012</figcaption>

图8展示了这些纳米粒从制备到进入病人肿瘤细胞内发挥作用的全过程：它们在血液中循环（3），渗透进肿瘤组织（4），内化进入肿瘤细胞（5）。这些纳米粒上被修饰了在到达内涵体后可以产生反应的化学感应器，使其可以从内涵体逃逸（6）并释放RNA，RNA与功能性蛋白质结合并被引导靠近mRNA（7），切断mRNA（8），抑制相应蛋白质的表达（9）（The First Targeted Delivery of siRNA in Humans via a Self-Assembling, Cyclodextrin Polymer-Based Nanoparticle: From Concept to Clinic）。如果一切按照我们的设计进行的话，我们将会观察到mRNA表达减少，蛋白质表达降低，新RNA片段产生。我们幸运地观察接受3个不同剂量（18,24,30mg-siRNA/m2）患者的活检结果：利用Au-PEG-AD成像观察最低剂量组，没有观察到纳米粒；观察中间剂量组，看到了部分纳米粒；观察最大剂量组，观察到了很多纳米粒。一个月后对患者进行活检，发现纳米粒全部降解成足以经肾脏排出的小片段。重复给药后可以重新观察到纳米粒，证明这种疗法的可重复性很高。这是纳米粒经静脉注射后，呈剂量依赖性地蓄积在肿瘤细胞中的首例临床报道。

一个鼓舞人心的结果是我们并没有在肿瘤附近的正常组织中发现纳米粒。这表明纳米粒依赖EPR(Enhanced Permeability and Retention Effect)效应全部蓄积到了肿瘤组织，而不会产生其他毒副作用。

当我们进行组织切片染色时，在显微镜下发现希望表达减少的蛋白确实得到了抑制，mRNA的量也有所减少。另外我们对给药后的RNA片段进行序列检测，发现mRNA确实通过RNA干扰机制在目标部位被切断。这是首例RNA干扰临床试验。我们通过努力，证明了RNA干扰可以成功应用于临床治疗并使患者的生存质量得以提高。

展望

我们目前正在努力设计制备生物相容性更好、更有效的纳米粒。这些纳米粒将更加智能，可以在正确的部位、正确的时间发挥治疗效果。毫无疑问的是，它们的制备工艺将会更复杂，但如果效果更好的话，这也是值得的。我们现在希望针对实体瘤可以创造更佳的治疗方案，以便提高患者生存率与生活质量。

我很骄傲的是，我们现在可以在患者体内抑制单基因的表达，因此我们没有理由不能在未来同时抑制多基因。我们在未来可以实现通过刺破患者的手指验血，找到致病基因，制备相关的RNA便可以进行治疗，还能对治疗过程进行监控。随着未来科技的进步，患者可以通过智能手机软件，仅用一滴血就可以进行基因信息查找，与医生共同制定治疗方案。治疗过程中，医生可以随时监控，软件可以自行计算给药剂量、需调控基因和治疗时间。这是一个美好的设想，实现道路上的科学难题正在一个个被攻破，希望在未来，梦想一定能够成真。

综上所述，我希望我们能够通过纳米粒介导的药物递送，为实体瘤的治疗提供一些新方法，并且能够使患者在治疗的过程中有着较好的治疗体验。我们因看到这些接受早期临床试验的患者，在治疗过程中仍能享受高质量的生活而倍受鼓舞。

我非常感谢在加州理工学院和企业与我合作的人们，感谢所有进行临床试验的患者们。我很开心能参与到他们的治疗中。最后再次感谢Kavli基金会和材料研究协会(Materials Research Society)给我这次演讲的机会。

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