目前，阐明免疫抑制微环境和随后重塑的机制以指导合理的联合治疗仍然是肝细胞癌患者治疗干预的主要挑战。因此，开发新的策略来克服肝癌患者对免疫治疗的内在或适应性抵抗已成为当务之急。
就在昨天！2022年4月12日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、朱棣教授团队合作在Cancer Discovery （IF=39.40）在线发表题为 “Interferon-α potentiates anti-PD-1efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinomamicroenvironment” 的研究论文，研究人员通过CyTOF、scRNA-seq 等技术发现干扰素α（IFN-α）可通过糖代谢重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。
其中，CyTOF技术部分，普罗亭从项目讨论、实验检测到数据分析，全程提供服务。
研究人员基于临床队列研究发现联合 IFN-α 与抗 PD-1 抗体可显著缩小部分肝细胞肝癌患者的肿瘤体积，并对抑制肝癌肺转移有明显效果。为了探究背后的分子机制，研究人员首先构建了小鼠原位移植瘤模型以及自发小鼠肝癌模型并分别给予IFN-α、PD-1 抗体以及联合给药治疗，发现联合治疗组能够极大地抑制免疫健全小鼠肝癌进展，而这一治疗效果在清除小鼠体内 CD8+T 细胞后完全消失。
研究人员接下来利用CyTOF技术详细分析了不同治疗组肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况，发现一组特殊的T细胞亚群——CD27+CD8+T细胞，这类细胞具有强大的免疫效应功能，且在联合治疗组肿瘤中浸润显著增加。
接下来研究人员探索了IFN-α 增强微环境中 CD27+CD8+T 细胞浸润的分子机制。在机制上，IFN-α 通过抑制肝癌细胞中FosB 的转录来抑制 HIF1α信号，导致葡萄糖消耗能力降低，从而建立了高糖微环境，通过 mTOR-FOXM1 信号促进T细胞共刺激分子 CD27 在浸润性T细胞中的转录。
总之，这些数据表明，IFN-α 重塑了肝癌微环境中的葡萄糖代谢，从而释放了 T 细胞的细胞毒能力，并增强了PD-1阻断诱导的免疫应答。该项研究结果表明，IFN-α 和抗 PD-1 联合治疗是治疗肝癌患者的一种有效的新的联合策略，有望从根本上解决 ICB 的耐药难题，为肝癌的免疫治疗提供新思路。
【参考文献】Hu B, Yu M, Ma X, Sun J, Liu C, Wang C, Wu S, Fu PY, Yang Z, He Y, Zhu Y, Huang C, Yang X, Shi Y, Qiu S, Sun H, Zhu AX, Zhou J, Xu Y, Zhu D, Fan J. Interferon-a potentiates anti-PD-1 efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinoma microenvironment. Cancer Discov. 2022 Apr 12:candisc.1022.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1022. Epub ahead of print. PMID: 35412588.
【原文链接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35412588/
