1 临床前研究
1.1 HER2阳性肿瘤细胞、乳腺癌CDX小鼠及大鼠毒性研究（2008年）
这篇文章显示曲妥珠单抗-MCC-DM1具有良好的药代动力学和安全性
Tmab-MCC-DM1 小鼠PK 2mg/kg
Tmab-MCC-DM1,DM1 大鼠毒理
在另一项研究中，对接受曲妥珠单抗-MCC-DM1治疗的大鼠进行临床化学分析显示，在20 mg/kg剂量下，肝酶（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转肽酶）出现短暂升高，并伴有轻度可逆性血小板减少症；而在6 mg/kg剂量下未观察到任何临床毒性症状（数据未显示）。显然，用不可还原连接子（SMCC）替代可还原连接子（SPP）可得到毒性更低但仍有效的曲妥珠单抗-MCC-DM1偶联物。因此，后续研究着重于明确曲妥珠单抗-MCC-DM1的活性
不同剂量的 Tmab-MCC-DM1 对肿瘤的抑制
抗癌药物给药后异种移植模型中预测性药代动力学-药效学模型（2004年）
Simeoni 肿瘤生长抑制模型（Simeoni TGI Model），Simeoni 目前是葛兰素史克的 MIDD 专家
1、本文提出了一种基于常微分方程组的极简药代动力学-药效动力学模型，该方程组将化合物的给药方案与动物模型中的肿瘤生长联系起来
2、在未接受治疗的动物中，肿瘤的生长表现为指数增长，随后进入线性增长阶段
3、在接受治疗的动物中，肿瘤生长速率降低，降低的倍数与药物浓度和增殖肿瘤细胞的数量成正比。细胞死亡过程发生在后期，该模型采用过渡室系统进行模拟
4、药效动力学模型的参数与肿瘤的生长特性、药物效力以及肿瘤细胞死亡动力学相关。因此，这些参数可用于根据药物效力对化合物进行排序，并评估肿瘤细胞死亡过程中的潜在差异。该模型已在候选药物和已知抗癌药物上进行了广泛测试。它与实验数据拟合良好，并提供了可靠的参数估计
5、基于首次实验中估计的参数，该模型成功预测了肿瘤对不同剂量水平和/或给药方案的药物反应。因此，该模型可用于前瞻性研究，并优化新实验的设计
1、给药后，药物浓度升高
2、K2C(t)X1 将一部分增殖细胞转化为损伤细胞，K2 是杀伤效力
3、损伤细胞仍暂时贡献肿瘤体积，因此肿瘤不会立即缩小
4、损伤细胞经过 x2->x3->4 后才死亡；x2->x3->4 是三个“损伤细胞过渡室（transit compartments）”，表示肿瘤细胞被药物损伤后，逐渐走向死亡的过程
5、随着药物浓度下降，剩余的 x1 细胞重新增殖，肿瘤出现反弹
1.2 大鼠和食蟹猴药代动力学研究（2014年）
1、基于临床前数据开发了两种 PK 建模方法，旨在理解和阐释 T-DM1 的 PK ，量化 DM1 的脱偶联速率，并阐明曲妥珠单抗、T-DM1 和 DAR 测量值之间的联系
2、使用 NONMEM 7.2 建立了两种 T-DM1 的药代动力学模型：一种是同时拟合总抗体 TT 和 DAR 浓度的机制模型，另一种是同时拟合 TT 和 T-DM1 浓度的简化模型。三室模型能够很好地描述 DAR 分子，DM1 的脱结合发生在中心室
3、DM1 从载药量较高的曲妥珠单抗分子上脱结合最快。由于去结合作用，T-DM1的清除率（CL）比 TT 的清除率快 2 倍。这两种建模方法基于现有的 T-DM1 分析测量数据，为 ADC 研究的设计以及 ADC 疗效和毒性相关终点的 PK-药效学建模提供了框架
T-DM1 采用非定点、随机偶联方式，因此单个抗体的 DAR 并不固定。T-DM1 不是单一结构，制剂中同时存在 DAR 0,1,2...8 的不同组分，通常可达到8，平均 DAR 值约为 3.5
大鼠 34 只，食蟹猴 18 只
1.3 应用基于 PK-PD 建模和模拟的策略进行ADC的临床转化（2017年）
作者单位不是基因泰克，是纽约州立大学布法罗分校药学院
1、本文构建了一个 PK-PD 模型，该模型能够表征 T-DM1 在临床前肿瘤模型中的体内疗效。文章利用临床前数据估算了 T-DM1 的疗效参数
2、文章利用猴药代动力学参数的异速缩放法预测了 T-DM1 的人体药代动力学参数
3、利用该 PK-PD 模型进行临床试验模拟，以预测 T-DM1 的无进展生存期和客观缓解率。模型模拟的 HER2 的 1+ 和 3+ 人群的无进展生存期与三个不同临床试验中观察到的无进展生存期相当
4、模型预测，随着 T-DM1 临床批准计量的增加， ORR 仅有轻微改善
血浆药代动力学模型
1a图描述了 T-DM1 的整合血浆药代动力学模型
整合肿瘤 PK-PD 模型
1、1b图描述了 ADC 及其释放药物在肿瘤中的分布以及 ADC 诱导的肿瘤体积缩小的整合 PK-PD 模型示意图
2、为了模拟 T-DM1 的药效学效应，假设肿瘤内 DM1 浓度能够诱导肿瘤消退。肿瘤生长采用 Haddish-Berhane 等人提出的方程进行建模，该方程式对 Simeoni 等人提出的原始细胞分布模型的修正
基于PK-PD模型和模拟的ADC临床前到临床转化策略
利用猴药代动力学异速缩放法预测ADC的临床药代动力学：对于 mAb，所有药代动力学参数的指数值均使用“1”，对于小分子（DM1）, CL 和 CLD 的指数值使用“0.75”， V1 和 V2 的指数值使用“1”
1.4 大鼠和食蟹猴毒理研究（2013年）
HNSTD（Highest Non-Severely Toxic Dose）：最高非严重毒性剂量。指在动物重复给药毒性试验中，未引起死亡、危机生命或不可逆严重毒性的最高剂量。这篇文章确定了猴子的 HNSTD，可以根据此参数推到首次人体试验起始剂量 FIH（First in Human），03.mg/kg。
1、T-DM1 在大鼠和食蟹猴的临床前研究中耐受性良好
2、T-DM1 与骨髓/血液系统、肝脏和神经毒性有关
3、T-DM1 的毒性与 DM1 的作用机制和药理活性有关
4、当与 T-DM1 结合时，可以耐受更高剂量的 DM1
5、抗体药物偶联物可以改善细胞毒性药物的治疗窗口
2 临床 I 期研究
2.1 HER2 阳性乳腺癌患者 T-DM1 Q3W 给药（2010年）
1、24 名患者接受了每3周一次的 T-DM1 治疗，剂量从 0.3 mg/kg 到 4.8 mg/kg。在 4.8 mg/kg 剂量下出现短暂性血小板减少，最大耐受剂量（maximum-tolerated dose, MTD）为 3.6 mg/kg
2、在最大耐受剂量下，T-DM1 的半衰期为 3.5 天，DM1 峰值浓度小于 10ng/mL 。在低剂量 <1.2 mg/kg 时，清除速度高于高剂量
3、常见的药物相关不良事件包括≤2级血小板减少、转氨酶升高、疲劳、恶心和贫血。未报告≥1级的恶心、呕吐、脱发或神经病变事件，也未报告需要调整剂量的心脏效应
4、在最大耐受剂量下接受治疗的15名患者中，临床获益率（客观反应加6个月稳定疾病）为73%，包括5例客观反应。在最大耐受剂量下有可测量疾病的患者中（n=9），确认的反应率为44%
5、在每3周一次的最大耐受剂量3.6 mg/kg下，T-DM1与轻度、可逆性毒性相关，并在经多次治疗的患者群体中表现出显著的临床活性
药物给药及剂量递增
1、本研究中T-DM1的起始剂量（0.3 mg/kg）基于在恒河猴中最高非严重毒性剂量(HNSTD)的十二分之一
2、初始组招募三名患者，随后每个患者组按照 100% 剂量递增，直到观察到≥2级毒性反应，之后将在该剂量水平及其后续所有剂量水平评估至少三名患者
3、进一步的剂量递增将遵循修改后的斐波那契方案。任何在 T-DM1 首次给药后 21 天的评估周期内出现剂量限制性毒性（DLT）的组最多扩展至 6 名患者。如果两名或更多患者出现DLT，则该剂量水平的进一步入组和剂量递增将停止。DLT定义为药物相关≥3级非血液学、非肝脏主要器官毒性
4、最大耐受剂量 (MTD) 被定义为在 DLT 评估窗口内，不超过六名患者中没有一人经历 DLT 的最高剂量水平。如果 100% 剂量递增导致的剂量水平超过了 MTD，则会评估一个中间剂量水平—3.6 mg/kg（在剂量递增方案中预先规定）。在没有 DLT 的情况下治疗了 6 名患者后，3.6 mg/kg 被宣布为 MTD，并将该剂量组扩大至总共 15 名患者
3 临床 II 期研究
3.1 I-III 期临床671例临床 PopPK（2014年）
1、研究收集了 671 例接受单药 T-DM1 治疗的乳腺癌患者的血清样本，这些患者参与了 5项 I-III 临床研究。采用一阶条件估计法（first-order conditional estimation）的非线性混合效应模型进行分析
2、采用线性二室模型（中心室一级消除）描述了临床剂量范围内 T-DM1 的药代动力学特征。T-DM1 的 CL 为 0.676 L/天，Vc 为 3.12 L，末端消除半衰期为 3.94 天
3、与典型的单克隆抗体相比，T-DM1 的治疗窗相对较窄。评估人口统计学和病理生理学协变量对 T-DM1 药代动力学的影响，以确定是否需要调整剂量，至关重要
4、对于目前 3.6 mg/kg 的给药方案，基于除体重以外的基线协变量进一步优化剂量，并不会在转移性乳腺癌患者中带来具有临床意义的个体间药代动力学变异性降低
3.2 血小板减少症的群体 PK/PD 模型（2012年）
1、血小板减少症（TCP）是 T-DM1 的剂量限制性毒性。本研究开发了一个半机制 PK/PD 模型，用以特征化 T-DM1 对患者血小板计数的影响
2、建立一个包含模拟血小板发育和循环的转运室（transit compartments） PK/PD 模型，拟合来自两项单药研究（TDM3569g, ；TDM4258g,
）的浓度-血小板-时间数据，使用 NONMEM 软件进行模型开发。来自另一项 II 期研究（TDM4374g,
）的数据用于模型评估。评估了患者基线特征作为模型 PD 参数协变量的情况
3、该模型较好地描述了血小板数据，并预测了≥ 3级 TCP 的发生率。模型预测，Q3W 3.6 mg/kg 给药的情况下，最低的血小板谷值（platelet nadir）将出现在第一个周期给药后。模型还预测存在一个患者亚群（46%），其血小板-时间曲线呈现不同程度的缓慢下降趋势，但预测这些患者的血小板计数在第 8 个给药周期前会趋于稳定，且保持在 3 级以上 TCP 阈值之上
4、该模型支持将 T-DM1 Q3W 3.6 mg/kg 作为耐受性良好的剂量方案，因 TCP 导致的给药延迟或减量极少
T-DM1 群体 PK/PD 模型建模（T-DM1 Population PK/PD Modeling of Platelet Response）
模型目的：根据 T-DM1 的血药浓度，预测血小板的下降、最低值（nadir）和恢复过程
左侧：二室 PK 模型。(V_1、V_2) 为中央室和外周室容积；(CL) 为药物清除率，(CL_d) 为室间清除率，用于计算药物浓度
右侧：血小板生成过程。PP → T1 → T2 → T3 → PLT，依次代表生成前体池、成熟转运过程和循环血小板；成熟血小板本身不增殖
短期药物作用：C * Slope 抑制 PP 增殖，减少后续血小板供应。浓度越高或 Slope 越大，抑制越强
延迟与恢复：转运室使血小板延迟下降；血小板降低后，（BASE/PLT)GLM 反馈促进血小板生成。MTT 控制转运时间尺度，GAM 控制反馈强度
长期下移：BASE 分为不被慢性耗竭的 BASE1 和可耗竭的 BASE2；Cavg × Kdeplete 使 BASE2 缓慢减少，描述部分患者多个周期后整体血小板水平下降
首次效应更强：正文进一步设置 Slope1 > Slope2 ，分别用于首次与后续给药，描述首次 nadir 通常更低
与 Friberg 的关系：保留其“增殖-成熟-循环-反馈”结构，主要增加了长期基线耗竭和首次/后续不同的药物敏感性
Friberg 骨髓抑制模型（2002年）
Friberg 模型是定量药理学和群体药代动力学/药效动力学（PopPK/PD）领域中最著名且应用最广泛的半机制模型之一。目前莉娜-弗里伯格（Lena Friberg）是乌普萨拉大学药代动力学的教授
模型由以下几个部分组成：
1、增殖池（Proliferating Compartment,Prol）：化疗药物通过抑制增殖或直接杀伤作用于该 Compartment
2、成熟延迟池（Transit Compartments）:采用 3 个串联的转运/成熟池来模拟骨髓中前体细胞成熟和分化的生理延迟过程
3、外周循环池（Circulating Blood Cells）：代表在血液中测得的白细胞或中性粒细胞
该模型至今仍是制药工业界和学术界在评估抗肿瘤药物（如小分子化疗药，ADC药物）骨髓毒性时的标杆模型
