1. 摘要：
该研究描述了超连接性在大脑损伤后使得神经网络获益的方式，同时也在代谢成本和通信效率之间进行了权衡。超连接性的最佳表现形式可能是通过最中心和代谢效率最高的区域（即枢纽）增加连接。 虽然在短期内具有适应性，但该研究认为长期的超连接性可能会使网络枢纽在整个生命周期中容易受到继发性病理过程的影响。由于新陈代谢压力的长期升高，网络枢纽在整个生命周期中都很容易受到继发性病理过程的影响。
2. 超连接性的定义
神经网络中，因为疾病或者创伤某些节点被破坏后，其他网络区域之间的连接性增强，这个增强的大脑功能连接就被成为“超连接性”，这似乎是反直觉的。通常来说，我们会认为大脑对神经网络中断会没有反应或者是直接导致功能缺陷。而超连接性就是对神经网络的损伤导致的神经网络中断的反应，有利于神经网络的信号沟通。总体来说，超连接性的机制和影响复杂，一直是临床神经科学的焦点。
神经网络遭到破坏后的一种常见反应是，残余网络区域之间的大脑连接性增强，这被称为 "超连接性"。
在这篇研究里，作者希望重新构建“超连接性”的概念。虽然超连接性在临床神经网络文献中很常见，"代偿/补偿"代表了对这一现象的解释，但他们认为这种解释并不具体，需要进一步确认影响超连接性发生和持续的因素，以及长期使用额外神经资源的长期后果。
3. 神经网络中的超连接性
3.1 用无标度网络来表示的神经网络
无标度网络的概念始于1999 年Science 杂志刊登的 Albert-László Barabási 和 Réka Albert 的文章。它具有广泛性，社会网络、生物网络、贸易网络等各类网络都具有无标度网络特征。在无标度网络中，每个网络节点拥有不同的连接度，大部分普通节点拥有很少的连接，而少数热门节点拥有非常多的连接（也被称为枢纽节点）。比如微博中百万大网红是少数，其影响力很大；而大多数人都只有很少的粉丝量。这些网络中心节点有一定的数量限制并且跟其他节点高度连接，这也是网络可塑性的核心。在网络增长期间，各节点之间连接增加，而这些高度连接的中心节点更有可能成为添加额外连接的站点。 实际上，这意味着连接程度较高的节点会获得更多连接，即“富者愈富”，从而形成网络枢纽。
这些网络集中节点被称为网络枢纽。人类神经系统中，也存在明显的模块化以及一定数量高度连接的网络枢纽，因此，我们可以用无标度网络来表示神经系统。
此外，无标度网络具有的鲁棒性（Robustness）和脆弱性（Vulnerability）也给大脑神经网络对于损伤的响应提供了重要意义。鲁棒性指的是，无标度网络对随机故障容错能力强。因为如果错误随机发生，枢纽节点数目很少所以几乎不会受到影响，且删减掉其他节点对网络结构的整体影响很小。与之相反，脆弱性指的是，如果蓄意攻击枢纽节点，则网络结构很容易被破坏，变得离散破碎。在大脑神经网络中，网络枢纽是大脑网络中的集中节点，一方面，相较于其他节点（神经元），它们更可能发生病变，而另一方面，在恢复过程中它们可能在重新整合功能上发挥重要作用。
图一. 计算攻击与大脑结构网络的恢复能力 ：
图一. 结构连接性及对随机（蓝线）和定向（红线）网络攻击的模拟反应：
基于人类结构连接组的数据，使用扩散张量成像技术生成对模拟随机和定向删除节点（A）和边缘（B）的响应。 与随机网络破坏相比，定向攻击会导致节点的全局效率下降，其中度数高的节点的删除对网络效率的损失最大。
具体来说，无标度网络的鲁棒性和脆弱性与临床神经学和神经心理学的理论一致：
图 1 提供了从人体扩散 MRI 数据导出的结构连接组中连接删除的“随机”和“定向”攻击场景图。 这与我们对功能性超连接的讨论相关。
首先，图 1 表明神经网络对于随机损伤（即随机选择的边缘或节点删除）具有鲁棒性，其中并非所有脑损伤都会产生可观察到的行为后果（ 例如静止性/隐匿性脑梗死）。
其次，对网络有针对性的攻击，或通过删除最高级别节点发起的攻击，对网络效率以及行为功能产生重大影响。超连接的主要目标是通过网络中心维持通信，从而最大限度地提高信息传输并最大限度地减少行为缺陷。
同时，网络韧性也与认知储备的概念相吻合，这可能为超连接性的时间以及大脑病理发生过程提供重要线索：
图 1 中概述的网络效率的结构资源阈值在概念上与认知储备理论相吻合，即损伤后行为缺陷的出现可以通过损伤程度和先验智力状态之间的相互作用来预测。 环境丰富所引起的认知储备增强已被证明可以预测健康成年人神经网络中枢的连接性（例如前扣带脑皮质）。 同样，在轻度认知障碍（MCI）中，较高的认知储备与认知控制区域的连接性增强有关。认知储备可以为网络中心（例如AD 中的颞叶内侧和后侧）提供针对性攻击的韧性，这可能是由于边缘密度的增加，并最终为边缘删除和退化网络变化的韧性设定了阈值。
3.2 神经网络损伤后，造成功能性超连接性
大脑损伤后，神经网络被物理破坏（比如局部节点切除），导致功能性超连接，帕金森病病、多发性硬化症、创伤性脑损伤、脑血管意外和癫痫等多项研究中都观察到了这种效应。
图 2. 展示了随机（非枢纽）结构损伤时的功能连接性，以及表达超连通性的物理资源梯度。
在（A）中，红色斜坡代表基于情境需求（如任务负荷或疲劳）的早期连接性。与未受伤的系统（蓝色）相比，神经损伤后连接性的增加在较低的情境需求下产生，并在较低的资源阈值下达到渐近水平。(B)表示依赖储备的损伤阈值，连接性的增强会上升到某个临界损伤阈值（由遗传学和环境的丰富程度决定），之后会出现持续下降。
图 2. (C)表示了中枢新陈代谢增加与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积之间的关系。A-活动；FC-功能连接性；SC-结构连接性。
中枢具有较高的内在活性，因此最容易发生病变。在第二阶段，较高的局部活动会导致功能性的超连接性，从而启动 Aβ 沉积与增强活动和连接性的循环。在第三阶段，超连接性在临界资源阈值时造成连接性丧失，导致神经退行性病变。
3.3 超连接性反应的证据
图 3 (A) 网络中枢的这种分级连接反应：
该图表示了脑损伤后大脑的变化，(c)表示正常的大脑，（d）红色节点表示在枢纽中发生超连接性，（e）表示大脑后部枢纽缺失，(f)表示提前的结构性脑萎缩。
图 3 的(B)与(A)中的示意图相对应，并提供了文献中开创性研究的证据。
(B)图表示了各个研究证据表明损伤或者疾病导致的大脑神经网络连接性的变化：
(i) 脑损伤导致前额叶和运动连接性增加；
(ii) 脑损伤患者在参与任务时额叶连接性增加；
(iii) 多发性硬化症患者默认模式网络（DMN）中枢的连接性增加；(iv) 创伤性脑损伤（TBI）患者扣带回后皮层（PCC）和 默认网络内侧额叶区域的连接性增加；
(v)β-淀粉样蛋白（Ab）沉积的增加预示着健康老龄化患者后部连接性背景下额叶连接性的增加；
(vi)阿尔茨海默病（AD）患者额叶内侧连通性的增加与扣带回后皮层（PCC）连接性的丧失；
(vii)AD 患者半球间整体连接性；
(viii)AD 患者 扣带回后皮层（PCC）连接性的丧失；
(ix)AD 患者前部和后部连接性的丧失。
3.4 应对损伤，超连接性具体是怎么发生的？
文献中，研究人员利用结构连接组学和弥散张量成像技术(DTI)证明，信息传递时间不仅取决于节点之间最直接的路径，还取决于对可用替代路径或迂回路径的利用。
图 4. 通过适应脑损伤时，局部迂回路径实现区域的超连接：
(A) 表示损伤前本地网络与社区中心的通信。(B)表示病变（红色）破坏了通往局部中枢的主要路径，导致信号通过迂回路径传播，与枢纽的连接、集群和路径长度都在局部增加，以利用较不成熟的路径放大信号。 (C)表示随着使用迂回路径的信号变得更持久和/或更精细，超连接性得到部分解决，但仍需要额外的输入信号。(D) 表示超连接性接近完全解决，路径长度相对较长。
因此，在病变区域，超连接性的一个直观解释是，在恢复过程中利用可用的迂回路径（图 4B），或者在耗竭的网络努力维持与关键网络枢纽的通信时利用可用的迂回路径（图 4C）。
4. 超连接性代表什么？会产生什么影响？
4.1 超连接性代表神经退行性疾病过程的早期阶段反应
我们通过相关研究了解到，神经网络通过调整连接性来适应重大干扰，其主要目标是通过网络枢纽重建和加强网络通信，以保持对环境需求的反应。但是，神经网络的连接增强依赖于神经资源，而神经资源资源随着时间流失，会影响整个网络反应，正如作者在研究中提到的：
超连接性代表了许多神经退行性疾病过程的早期阶段反应，随着网络陷入晚期皮质萎缩，这种反应会逐渐减弱，而晚期皮质萎缩会直接影响网络枢纽，使连接变得零星甚至不可能。在帕金森病、多发性硬化症、创伤性脑损伤和 MCI等疾病诊断早期或脑损伤后，这种区域功能连通性增加的模式已被记录，但是随之而来的是连通性随着症状和疾病负担的加重而下降。
基于这一观念，研究者也提出可以把对于大脑资源利用率的提高作为疾病的高危因素，因为它的发生可能早于疾病状态。 例如，年轻健康的载脂蛋白E（e4）等位基因携带者在休息时表现出默认模式网络（DMN）的反应增强，而在进行外显记忆任务时则表现出过度激活（即局部fMRI信号增强，随后在疾病晚期表现出连接性减弱。最近的纵向研究显示了类似的轨迹，与载脂蛋白 e2（低风险）组相比，健康的老年载脂蛋白 e4 携带者在 35 个月的时间内表现出额叶到海马的连接性增加。
4.2 超连接性不仅仅只是代偿，还遵循成本效益原理，长期的超连接性需要付出新陈代谢的代价。
越来越多的证据表明，通过局部活动和网络负担的增加，大脑新陈代谢的增加与神经退行性病变有关。比如，相关动物和人类的研究证明，在大脑正常运转期间，新陈代谢最高的区域显示出更高的淀粉样蛋白沉积。
连接更活跃的节点代谢需求的增加使这些枢纽在异常衰老过程中面临更多病理生理学发展的风险，枢纽 "超载 "可能是病理学的标志。在我们越来越认识到新陈代谢升高与神经退行性病变之间关系的背景下，不应将慢性超连接性仅仅视为一种适应性 "补偿 "机制。局部超连接性是的大脑新陈代谢慢性增加，而这与Aβ 沉积相互影响并最终导致神经退行性变。也就是说，超连接性也可能因为是退行性病变的风险预测指标（如图3C所示）而对所有神经系统疾病产生长期影响。同时，这种风险可能会因遗传脆弱性和认知储备的欠发达而加剧。
这个现象的原因是脑神经网络需要保持一个动态平衡，也就是信号交流的需要、新陈代谢、以及结构成本。 在研究中，作者引入了成本效益（cost-efficiency）的概念：
生物网络中的连接具有代谢、时间和布线成本。 对于新陈代谢，成本效率可以定义为网络的新陈代谢需求和信息传输有效性之间的权衡。
因此，损伤或者疾病后对神经网络连接性的调整都要在新陈代谢结构成本、和信号传导效率之间保持复杂的平衡。
网络神经科学中的一个重要假设是，以统计方式建模的节点之间的关系可以转化为可扩展的、需要代谢的大脑连接。也就是说，如果通过相关性分析建立的节点度能够捕捉任何两个网络节点之间有意义的生物交流，那么它也应该是代谢成本的可靠指标。在研究这些关系的开创性工作中，通过 rsfMRI 和 PET 方法建立的节点度已被证明与葡萄糖摄取量保持着密切联系。
作者假设通过 fMRI 方法建立的连接具有真实的代谢成本（如图5 所示）。
图 5 表示54 名健康受试者的脑葡萄糖代谢率（CMRglu）与（A）静息态（R）-fMRI 信号振幅、（B）整体程度和（C）局部程度之间的体素相关性统计图。色条表示 t 分值。散点图展示了三种不同网络中 54 名健康受试者的 CMRGlu 和 R-fMRI 信号振幅（D）之间的线性关系，以及 CMRGlu 和程度（E,F）之间的功率缩放关系。颜色线是对数据的减主轴回归拟合（0.96 <R2 <0.99）。
平时处于休眠状态的通路在中断后，重新建立网络通信必然会伴随着代谢成本的增加，甚至可能会增加传输时间和路线成本。
所以，这给了我们进一步的启示：需要通过枢纽重新配置神经资源平衡网络成本效益，缓解与超连接性相关的成本效益问题。
在疾病的前驱阶段（如 MCI）或系统受到正式破坏后（如创伤性脑损伤或多发性硬化症），通过已建立的网络枢纽增强连接，神经网络可以灵活地恢复编码和通信，同时最大限度地提高代谢效率。在达到临界阈值以及网络中枢因损伤或疾病过程而丧失功能之前，这些枢纽可能仍然是网络可塑性的焦点。然而，当枢纽因损伤或疾病而丧失时，其后果将是毁灭性的（例如，阿尔茨海默症或灾难性脑损伤病例）、 晚期注意力缺失症或灾难性创伤性脑损伤）。
5. 总结
神经网络超连接性是对神经病理学的基本反应，可能是神经可塑性的重要信号。本篇文献将重点放在区域枢纽上，它们最有可能表达这种信号，但网络信号增强的作用和持久性可能取决于具体情况。例如，研究者们猜测，中枢连通性的增强可能发生在疾病发作之前，表现在区域性上可能与某些疾病直接相关，或者是集中性上可能是为了增强全脑信号传递的非特异性反应。 鉴于超连接性对网络成本效益和神经变性风险的影响，未来确定其时空动态的详细分析对于了解任何增强连接性反应随着时间推移的稳健性变得至关重要。
