从2013年起，由巴西开始，世界各地开始对医疗器械法规进行改革，今年的 5月5日，欧盟正式发布了更改过后的正式版医疗器械法规。在不断更改的这些法规里面，涉及到最敏感的大家也最关注的点就是临床评价部分。
付宏涛，国内从事 FDA 510(k)、QSR820、医疗器械 CE 认证的先行者 之一，十多年来，亲手完成 验厂辅导等各类案例百余起，无一失败。产品涉及有源、无菌、植入和体外诊断四大领域。 先后被 TUV Rheinland、BSI、SGS 等国际机构聘为医疗器械法规讲师或专家小组成员，是医疗器械国际法规咨询行业为数不多的实战派专家之一。
一、临床评价的介绍
什么是临床评价：临床评价是一种具有良好方法学的、不断进行的过程（就欧盟来说高风险级别的器械每年都需要做），临床评价手机、鉴定、分析与医疗器械相关的数据，并分析是否有足够的证据来正式器械与安全和性能方面的根本要求的符合性；临床评价适用各级医疗器械；临床评价应详细描述器械的风险与收益，核心的问题是确定风险/受益界面（判定最终效果/效益是否大于风险/副作用）；临床评价是制造商的责任。
什么时候进行：临床评价是一个持续的过程，在医疗器械整个生命周期中都要进行。首次进行是在医疗器械开发过程中，再次进行是在寻求医疗器械上市的符合性评定过程中，然后随着与医疗器械安全和性能相关的数据不断获得，临床评价将周期性地重复进行。风险管理文件中需要这些信息的补充，而且可能会导致产品说明书的修改。
重要性：器械投放市场前需要正式器械已经满足安全性、有效性相关的基本要求。从临床角度来讲，就是需要正式产品已实现其预期用途，风险、副作用等得到有效控制。器械上市后们制造商应持续地监视器械的安全性和有效性。制造商应通过临床评价的方式周期性地评审器械的安全性、有效性及风险与收益。
临床评价应详细到什么程度：临床评价应全面客观，与证明器械安全有效这个目的相一致，范围及程度灵活，英语器械的属性、基本、预期作用、制造商的宣称及风险相适应。临床评价仅适用于医疗器械，并不适用于体外诊断器械。
如何进行：
1、确定临床评价范围。
2、识别用于评价的数据。
3、评价临床数据（鉴定数据的质量）。
4、分析临床数据。
最后进行评价文件化，形成临床评价报告。
二、评价范围
1、被评审器械的描述：一个公司需要上市的产品，这个产品的状态，包括它的技术特点、用途、适用人群、材料等都属于被评审器械的描述。
2、器械是否有需要特别关注的设计特征或目标处理人群：新产品是否具有不同于现有产品的一些设计特征或者面向不一样的目标处理人群（针对新疾病开发的新产品）。
3、器械的风险管理。
4、等价器械的数据是否可以用于支持讨论的器械的安全性及有效性：需要等价产品的信息与被评审产品进行对照，由此可利用等价产品的安全信息用于支持自己产品的安全性及有效性。数据包括用途（广义范围，包括实现什么功能、用于什么样的人群及场合）、技术（工作原理、控制原理）、材料（生物相容性问题）三个方面。
5、用于临床评价的数据源和数据模型：不同于09年第三版的临床评价指南，2016年版的把数据类型这一块内容删除了，但数据类型这个概念还是很有用的。数据类型对于决定产品是否要做、要做到什么程度相当关键，所以还是可以参考第三版的定义。数据源的第一收资料是自己的产品产生的数据、已上市的产品所传输回来的数据等，第二手资料可以是网络查询得到的相关数据、纯文献的数据、其他公司的资料（授权数据）。数据类型决定了临床评价怎么做的走向。
6、器械在医疗领域的技术现状。
7、器械的变更。
8、新近出现的临床关注。
9、上市后监督（PMS）计划的需要：欧盟MDR新规中被修改成是必须条款。
三、临床数据的识别
数据识别类似于质量体系中的供应商的评价，搜出来了数据接下来要如何选择。数据识别是数据鉴定的前提，数据鉴定等于是对数据识别更深一步的调研，如同搜索出了供应商评价后对其进行整理分析并选取。
临床数据可由制造商产生并持有，也可从文献搜索中获取。
1、制造商产生并持有的数据可包括：
* 上市前临床调查的数据
* 风险管理活动产生的数据
* 上市后监督（PMS）活动产生的数据，包括上市后临床调查制造商主导的器械登记，与上市前的备案登记不一样、PMS报告（II、III级器械采用PSUR周期性安全报告）、PMS文献搜索和评价报告（发送给制造商的事故报告、安全相关抱怨、植出物分析、所有现场纠正措施的分析、定制器械的使用、同情使用与人道主义使用、其他使用者报告等）
* 相关的临床前研究（实验室测试，验证与确认数据）
2、从文献中搜索获取的数据
* 与评价的器械及等价器械相关的数据（等价器械相当于等效产品，从侧面证明同类的产品效果类似，安全性也类似，在美国，等效产品已经上市的话同类产品也可以上市，但在欧盟不可以这么做）
* 现行技术状态相关的数据，指的是产品所用技术当下在国际医疗器械领域是什么样的状态，此类数据是用于比对证实产品采用的方法的有效性安全性是否可接受，证明替代终点（under point，替代指标，比如癌症检测里用某种物质的指标替代了原来的活检数据）的正确性是合理的。
* 搜索策略应全面客观
* 运用多个不同的搜索标准或关注点进行搜索以获得所需数据
* 基于搜索方案进行文献或数据的搜索
* 应证实搜索的充分性
* 充分记录文献搜索记录一遍对搜索方法进行严格评价
四、临床数据鉴定
1、数据鉴定的一般考虑
* 数据鉴定的目的是要确定临床数据的——价值
* 临床数据的贡献鉴定：数据的科学有效性以及数据的相关性
* 临床评价人：识别各个文件信息、鉴定数据的科学有效性、确定临床数据的相关性及系统地掂量各个临床数据集的贡献
2、数据鉴定计划
* 临床评价人应建立鉴定计划，以确保系统、公证、不带偏见鉴定临床数据
* 鉴定应全面客观，用来鉴定的标注应反映器械的性质、历史和预期用途
3、数据鉴定的实施
* 临床评价人应遵循鉴定计划，基于全文进行鉴定，杜绝任何的局限性和数据错误的潜在源头，记录鉴定过程。
4、鉴定科学有效性（方法学质量）
* 临床评价人应检查用于产生、搜集数据的方法，评价所观察的结果可能被认为是由于器械干扰或由于以下原因的程度产生影响：混淆（潜在医疗条件的自然过程/趋均值回归、联合处理）、偏见、随机误差、信息的不充分揭示、结果的错误解释。
* 由于研究设计要求的不足或分析欠充分，一些被认为不适合证明性能充分性的资料，或其所包含的数据对于安全分析是充分或相反。
*一些简单方法学质量或科学有效性的例子如下图
B、制造商产生并持有的临床数据鉴定的其他方面
C、来自于警戒数据、器械登记数据、案例序列、患者档案（理论上公司不能调阅，只能让医生来写报告）和其他使用数据的信息
D、数据处理与统计
* 不同地方的数据需转换成统一格式，丢失的数据要重构处理
* 从分析和影响中排除包括意向处理（比如一个病人本来第一周是对照组，第二周自己要求去了实验组，这期间产生的两组数据需要怎么利用统计学处理）、符合方案数据集（比如有100个人做实验得出数据，不一定所有人都根据临床试验方案进行，这样会导致数据出现偏差）
* 统计方案的充分性
E、质量保证
* 符合良好临床规范，如GCP、EN ISO 14155
* 符合临床调查计划，独立检查和审核
* 符合法规要求
发表在高级科学杂志上不代表发表的数据更科学。
F、报告质量
* 所用方法的提示的充分性
* 数据揭示的充分性
* 作者得出结论的有效性
5、确定临床数据的相关性
临床数据相关性是指数据是够预期直接与器械的性能和安全相关，或者数据用作间接支持的角色。先鉴定科学性，然后考虑相关性。
A、核心数据
* 必须保证良好的科学有效性
* 要与评价的器械直接相关，要么与等价器械直接相关
* 通常用于说明评价的器械的性能与安全现状
B、其他数据
非核心数据通常用于识别和定义相应的医疗领域的技术状态、识别危害（物质、技术）、判定用于证明器械等价的标准的合理性、判定替代终点的合理性、提供核心研究的输入。
C、确定相关性时需考虑：临床数据代表被评价器械的程度、覆盖方面、数据与器械的用途还是宣称相关、宣称相关内容（型号、大小、器械设置等）。
6、衡量临床数据集的贡献：衡量基于科学有效性和相关性，对于器械的衡量需要根据具体的器械建立或识别衡量方法，合乎法规和标准要求的临床调查数据应给予较大的贡献权重，可模拟风险的概念，已科学有效性的估值与相关性的成绩来表示贡献的大小。
7、一般考虑：数据分析的目的，是要确定经评价的数据集是否能够证明与预期用途相关的临床安全和性能，评价人应使用良好的方法进行综合性的分享，并确定是否需要附加的临床调查或其他措施，并确定PMCF的需要。
8、具体考虑
A、方法可定量或定性（上市后不良事件宜定量），应集中勘查核心数据集的结果，方法学欠佳的数据集不宜使用与证实器械的临床性能与安全。
B、进行综合分析是临床评价人应确定与临床性能和安全相关的基本要求之间的符合性，评价包括
考虑评价所覆盖的所有产品和预期用途的所有方面的所有差异都需要识别，包括
C、临床评价人应识别必须的附加临床调查或其他措施以产生丢失的数据，消除符合性方面存在的问题，需描述识别到的差异方面的数据以便得出与基本要求相符的结论。
D、为确定PMCF的需要，评价人应描述剩余风险及任何不确定的问题，应开率罕见并发症，中长期性能相关的不确定性，或大范围使用时的安全性。
9、基于临床数据来证实符合性不合适时：合理性必须基于风险管理过程的输出，预期临床性能和制造商的宣传必须具体考虑，没有临床数据的情况下需基于性能评价、实验室测试和临床前评价证明符合基本要求的充分性必须充分地实证化并体现在临床评价报告中。
六、临床评价报告
七、上市后监督
* 制造商必须要有有效系统来获得并评审生产后阶段的信息，是质量保证体系的一部分
* 有效的PMS系统被要求存在即使MDD附录IV/2-VII/4he IVDD附录III-5不存在
* PMS与器械的风险成正比
* 建立和运行PMS系统应考虑产品和技术是否最新、可用的科学知识的程度及技术发展水平相似技术相关的产品的市场经验
* PMS系统应基于接收到的现场信息及其分析结果
* PMS系统可带来的知识和反馈
* 可能的PMS信息源：专业用户组、客户调查、顾客抱怨与保修宣称、CE上市后的临床试验、文献评审、器械跟踪/植入注册、用户反应、主管当局信息、媒体、相似产品制造商的经验、维护/服务报告、外植体或替换物的回收研究、室内测试、失效分析
八、上市后临床跟踪
当器械的长期安全和性能从先去的器械使用中已充分获知时，或替他的上市后监督活动能提供充分的数据以描述风险是，上市后临床跟踪可能是不需要的。
上市后临床跟踪研究的执行：
* 与充分的控制措施一并执行，确保与临床调查或研究计划的符合性
* 包含genuine数据分析计划、有具有适当专业能力的人所做的与所得的结果相对于的数据分析
* 有具有结论的最终报告，可追溯到原始目的和假设
