2018诺贝尔医学‘’抑制免疫调节癌症疗法‘’

    2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖在诺贝尔奖的故乡斯德哥尔摩揭晓，时至今日，诺贝尔奖已经走过 117 个年头，颁发了 585 个奖项，产生 923 个获奖者。 今年该奖项的获得者分别是美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法。 James P. Allison 詹姆斯·艾利森，美国免疫学家。他在德州大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员。 艾利森主要以对T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子的研究而知名。他尤其把精力放在搜寻那些引导区分幼稚T细胞的信号，以及那些决定抗原受体的参与是否引发T细胞功能的激活的信号上面。这些研究可能对指定攻克自身免疫性疾病的新策略，以及癌症的免疫治疗有促进的作用。

     癌症包括许多不同的疾病，所有疾病的特征在于异常细胞的不受控制的增殖，具有扩散到健康器官和组织的能力。许多治疗方法可用于癌症治疗，包括手术，放射和其他策略，其中一些已被授予以前的诺贝尔奖。这些包括用于前列腺癌的激素治疗的方法(Huggins，1966)，化学疗法(Elion和Hitchins，1988)和用于白血病的骨髓移植(Thomas 1990)。然而，晚期癌症仍然非常难以治疗，并且迫切需要新的治疗策略。 在19世纪末和20世纪初，出现了这样的概念，即免疫系统的激活可能是攻击肿瘤细胞的策略。试图感染患有细菌的患者以激活防御。这些努力只有适度的效果，但目前这种策略的一种变体用于治疗膀胱癌。人们意识到需要更多的知识。许多科学家从事强烈的基础研究，发现了调节免疫力的基本机制，并展示了免疫系统如何识别癌细胞。尽管取得了显着的科学进步，但试图制定针对癌症的可推广的新策略的努 我们的免疫系统的基本属性是能够区分“自我”和“非自我”，从而可以攻击和消除入侵的细菌，病毒和其他危险。T细胞是一种白细胞，是这种防御的关键角色。显示T细胞具有与被识别为非自身的结构结合的受体，并且这种相互作用引发免疫系统参与防御。但是，还需要其他蛋白质作为T细胞加速剂来引发全面的免疫反应(见图)。许多科学家为这项重要的基础研究做出了贡献，并确定了其他蛋白质，这些蛋白质在T细胞上发挥作用，抑制免疫激活 加速器和制动器之间的这种复杂平衡对于严格控制至关重要。 20世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室里，James P. Allison研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4作为T细胞制动器的观察者之一。其他研究团队利用该机制作为治疗自身免疫性疾病的靶点。然而，艾莉森有一个完全不同的想法。他已经开发出一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体(见图)。他现在开始调查CTLA-4阻断是否可以脱离T细胞制动器并释放免疫系统来攻击癌细胞。艾莉森和他的同事们在1994年底进行了第一次实验，他们兴奋地在圣诞假期重复了这次实验。结果非常壮观。通过用抑制制动的抗体治疗并解除抗肿瘤T细胞活性，治愈了患有癌症的小鼠。尽管制药行业对此并不感兴趣，但Allison仍在继续努力将该策略发展为人类疗法。一些重要的临床研究显示，晚期黑色素瘤是一种皮肤癌患者。在一些患者中，剩余癌症的迹象消失了。在这个患者组中从未见过如此显着的结果。2010年，一项重要的临床研究显示，晚期黑色素瘤是一种皮肤癌患者。在一些患者中，剩余癌症的迹象消失了。在这个患者组中从未见过如此显着的结果。2010年，一项重要的临床研究显示，晚期黑色素瘤是一种皮肤癌患者。在一些患者中，剩余癌症的迹象消失了。在这个患者组中从未见过如此显着的结果。 1992年，在Allison发现前几年，Tasuku Honjo发现了PD-1，这是另一种在T细胞表面表达的蛋白质。他决心解开自己的角色，在京都大学实验室多年来进行的一系列优雅实验中，精心探索了它的功能。结果显示，类似于CTLA-4的PD-1起T细胞制动器的作用，但是通过不同的机制起作用(见图)。在动物实验中，正如Honjo和其他团体所证明的那样，PD-1阻断也被证明是一种有前景的抗癌策略。这为利用PD-1作为治疗患者的目标铺平了道路。临床开发随之而来，2012年的一项重要研究表明，治疗不同类型癌症患者的疗效明显。结果是戏剧性的， 在初步研究显示CTLA-4和PD-1阻断的影响后，临床开发取得了巨大的进展。我们现在知道，通常被称为“免疫检查点治疗”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果。与其他癌症疗法类似，可见不良副作用，这可能是严重的甚至危及生命。它们是由导致自身免疫反应的过度活跃的免疫反应引起的，但通常是可控制的。持续不断的研究主要集中在阐明作用机制，旨在改善治疗方法并减少副作用。 在两种治疗策略中，针对PD-1的检查点治疗已被证明更有效，并且在几种类型的癌症中观察到阳性结果，包括肺癌，肾癌，淋巴瘤和黑素瘤。新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗可能更有效，正如黑色素瘤患者所证明的那样。因此，Allison和Honjo鼓励人们努力结合不同的策略来释放免疫系统的制动，以便更有效地消除肿瘤细胞。目前正在对大多数类型的癌症进行大量的检查点治疗试验，并且正在测试新的检查点蛋白质作为靶标。 100多年来，科学家们一直试图利用免疫系统来对抗癌症。在这两位获奖者的重大发现之前，在临床发展方面的进展并不显著。检查点疗法现在已经彻底改变了癌症治疗，从根本上改变了我们看待癌症如何管理的方式。 肿瘤晚期新希望，免疫疗法PD-1/PD-L1免疫治疗新突破。Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi等PD-1/PD-L1药物以及CTLA-4药物Yervoy，目前已经适用于多种重症治疗，包含非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、尿路上皮癌等。更多癌症治疗PD-1/PD-L1抑制剂资讯在线咨询维港健康。