“前方请注意！前方请注意!有癌细胞出没！”

“收到！巨噬细胞听我口令，吞噬前方癌细胞！”

“报告，巨噬细胞受到抑制，沦陷在敌占区，正在帮癌细胞干活！”

这是癌细胞转移战中经常出现的一幕。科学家发现，癌细胞在进行转移前，会提前为自己选择好转移目的地，并营造适合肿瘤生存的微环境。

早在1889年，斯蒂芬·派杰特(Stephen Paget)就提出“种子和土壤”假说，认为肿瘤的转移取决于肿瘤细胞(种子)和靶器官的微环境(土壤)之间的相互作用。

2005年，罗塞德·卡普兰(Rosandra Kaplan)在种子与土壤理论的基础上提出“肿瘤转移前期”的概念。他认为,肿瘤转移之前，一群血管内皮生长因子阳性的骨髓细胞会先一步聚集到靶器官，改变靶器官的微环境，为肿瘤细胞的转移准备好一个舒适的温床。

近日，由华人科学家Jun Yan领导的一项研究，揭示了癌细胞如何远程遥控改造巨噬细胞。

何为“巨噬细胞”？

它是一种位于组织内源自单核细胞的白血球，属于吞噬细胞，在脊椎动物体内参与非特异性防卫和特异性防卫。它是一种重要的免疫细胞，就像人体内的“警察”一样，以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用，并激活淋巴球或其他免疫细胞，令其对病原体做出反应。

在此前的研究中，科学家发现了许多肿瘤细胞抑制巨噬细胞发挥免疫作用的途径，例如肿瘤细胞表面大量表达CD47蛋白，CD47通过与巨噬细胞表面的SIRPα蛋白结合，抑制了巨噬细胞杀死肿瘤细胞的能力，从而使肿瘤细胞躲避巨噬细胞的吞噬。

但是，这是发生在肿瘤内部的作用途径。Jun Yan的团队要解决的问题则是：原发灶的肿瘤与转移目的地可以说是远隔千里之遥，癌细胞又是怎样改变巨噬细胞的呢？

他们把目光投向了外泌体。

名词解释：外泌体

外泌体是一种细胞分泌的小膜泡，大约30-150nm大小，小膜泡里包含了复杂 RNA、DNA 、蛋白质、代谢物等物质。外泌体能携带的物质很多，可以充当搬运工，也可以充当细胞间的通讯员。肿瘤源性外泌体能够通过分泌各种物质，如促炎细胞因子，来调节肿瘤的发展。

原来，癌细胞所释放的外泌体可以先期到达转移目的地，通过与巨噬细胞接触，把巨噬细胞转变为抑制型巨噬细胞，释放出一系列细胞因子：

——肿瘤坏死因子（TNF-α）

——基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）

——人巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）

——白介素10（IL-10）

——白介素6（IL-6）

——白介素1受体拮抗剂（IL-1ra）

——粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

——炎症趋化因子（CXCL1）

……

这些细胞因子会引起比较严重的炎症反应，但是又不能诱导有效的免疫反应。进而外泌体又通过跨膜受体TLR2激活了NF-κB信号通路，促进巨噬细胞表达PD-L1，影响T细胞的分化，诱导出更多的抑制性T细胞。以上细胞因子和PD-L1共同影响到局部的免疫微环境的塑造，使转移目的地逐渐沦为“免疫沙漠”和缺氧环境，有利于肿瘤细胞的进驻。

更让人不得不叹服的是，NF-kB通路同时激活了低氧应激信号通路HIF-1α，使巨噬细胞增加了表面葡萄糖转运蛋白的表达；另一方面，一氧化氮合酶被激活，阻断了线粒体的电子传递链，使有氧反应不能正常进行。两面夹击之下，巨噬细胞即使在有氧情况下，仍然只能使用糖酵解的方式以求活命。它们贪婪地吃进葡萄糖，生成少得可怜的能量物质和大量的乳酸。这大量的乳酸反过来诱导巨噬细胞表达更多的PD-L1，营造缺氧的酸性微环境。

临床意义

肿瘤转移是一件非常可怕的事情，是恶性肿瘤的特征，也是大多数肿瘤致死的主要原因。

癌症的转移也是一个漫长且复杂的过程。这项研究再次有力地证明，在癌细胞还未开始扩散时，其目的地（也就是预定的转移部位）就出现了许多相关的特征，如免疫抑制等。这给科学家针对癌细胞扩散的预防和治疗提供了新的思路，我们期待更具成效的治疗方案能更快出现，为患者带来福音！

参考文献：

1、Hoshino, A., Costa-Silva, B., Shen, TL等，肿瘤外泌体整合素决定向器官转移。自然，527,329–335 (2015)，https://doi.org/10.1038/nature15756

2、Liu, Y., and Cao, X. (2016). Characteristics and significance of the pre-metastatic niche. Cancer Cell 30, 668–681.