1645年（顺治二年）三月，清军大举南下，从归德分两路向南进攻，一路剑指安徽亳州，一路人马直取徐州。
四月十五日，清军围困扬州。时任南明兵部尚书史可法正在扬州督师，固守孤城，急命各镇赴援，但因南明内部党争正烈，各镇抗令拒不发兵。清军乘机诱降，史可法严词拒绝。
清军主帅、豫亲王多铎先后五次派人致书，史可法都不启封缄。清军攻城后，史可法率扬州军民浴血苦战，历时七个昼夜。史可法曾对军队下了一道手令：上阵不力，守城；守城不力，巷战；巷战不力，短接；短接不力，自尽。
1645年4月25日，扬州城破，军民逐巷奋战，大部壮烈牺牲。
城破后，史可法被俘，多铎劝他归降，史可法说：“我中国男儿，安肯苟活！城存我存，城亡我亡！我头可断而志不可屈！”，英勇就义。
清军占领扬州以后，多铎以不听招降为由，下令屠城。 扬州居民除少数破城前逃出和个别在清军入城后隐蔽较深幸免于难外，几乎全城惨遭屠杀，“城中积尸如乱麻”。
时人王秀楚依据亲身经历写了一本《扬州十日记》对清军在扬州的暴行作了详细的记载，其中称“查焚尸簿载其数，前后约计八十万余”。
清军攻陷扬州后，渡过长江，克京口镇江。南明弘光帝出奔安徽芜湖。
五月十五日，众大臣献南京降清；五月二十二弘光帝被俘获，送往北京，弘光帝在位仅仅一年。
南京失陷后，南明从此四分五裂，再无统一的核心领导机构。各地有野心的宗室纷纷自立，先后有杭州的潞王朱常淓（1645年）、应天的伪太子王之明（1645年）、抚州的益王朱慈炲（1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉（1645年）等宣布监国，但都是昙花一现，数天后均被推翻。
弘光元年，明朝已无像样成建制的军队，清军南下多为当地人自发抵抗。其中尤以嘉定、江阴为最。降臣钱谦益，赵之龙等向多铎献策曰：“吴下民风柔弱，飞檄可定，无须用兵。”
然而确是：剃发令朝下，相顾为发悲。三吴同时沸，纷纷起义师。嘉定乡民的誓死抵抗遭到了清军报复性的“嘉定三屠”。“
江阴死战八十一日，史载江阴举城战亡，“竟无一人降者”。
1647年十一月，南明流亡政权发生内讧，绍武政权与永历朝廷为争正统地位，不惜展开内战。
当绍武政权在同永历朝廷交战中取得胜利的时候，清军在佟养甲、李成栋统率下正由福建经潮州、惠州向广州急速推进，一路上几乎没有遇到任何抵抗。李成栋等人利用绍武政权的注意力完全集中于同西面的永历朝廷打内战的机会，以迅雷不及掩耳之势从东面直扑广州。十二月十五日，清军前锋以帕包头，伪装成明朝军队，出其不意地闯入广州。
绍武帝和他的大臣们仍在梦中，预定是日“幸武学，百官咸集”，忽然有人报告清军来袭，大学士苏观生还以妄言惑众把报信人处斩。
转眼之间，清军登上城墙，随即去掉伪装，露出辫子，乱箭下射，城中顿时鼎沸起来。苏观生急令关闭城门，调兵作战。可是，精兵都派往肇庆方面去对付永历朝廷，一时调不回来。广州重镇就这样糊里糊涂地被清军占领。
绍武帝见大势已去，拖了一条被子混在乞丐当中，被清军查出，关在东察院。李成栋派人送饮食。
绍武帝说：“吾若饮汝一勺水，何以见先帝于地下。”随即自缢而死。苏观生在墙壁上写下“大明忠臣，义固当死”八个大字，然后悬梁自尽。从各地逃至广州的明朝亲王、郡王共二十四人，全部被清军处斩。
1646年三月，清军进占浙东府县，南明大学士张国维、督师兵部尚书余煌、礼部尚书陈函辉、大理寺少卿陈潜夫等先后自杀。督师大学士朱大典据守金华，誓死不降。清将军博洛亲自统率满、汉军于六月二十三日从绍兴前往金华，二十六日把该城四面包围。由于明军在朱大典指挥下凭城顽抗，博洛从杭州调来红衣大炮。
浙闽总督张存仁也奉命带兵参加攻城。清军以绝对优势的兵力猛攻了二十天，直到七月十六日金华才被攻破。朱大典带领家属和亲信将校来到火药局，用绳索捆在火药桶上，点燃引线，轰然一声，壮烈成仁。朱大典在明末官场上以贪婪著称，然而当民族危难之时他却破家纾难，体现了威武不能屈的气节。清军占领金华后，借口“民不顺命，因屠之”，连续屠城三日，死者不计其数。
清乾隆四十二年，乾隆皇帝彰其忠烈，为朱大典谥烈愍。
1646年6月11日凌晨，清军渡过钱塘江，南明兵部尚书阮大铖与东林党大佬们纷纷剃发投降。八月十三日，清征南大将军博洛、闽浙总督张存仁、巡抚佟国鼎带领满、汉军从衢州出发，收取福建。
十八日，清军未遇任何抵抗，就越过了仙霞岭。不久前降清的阮大铖跟随清军入闽，行至仙霞岭下时忽然头面肿胀，其他官员劝他暂作休息，不要过关。他惟恐失去“立功”机会，坚持随军越岭。为了显示自己身强体健，他争先步行登山，对落在后面的人吹嘘道：你们这些年轻人爬山还不如我这六十岁的老头。攀登到山顶后，阮大铖疾病突发，死于岭上。
其他官员气喘吁吁到达岭上时，见他坐在大石上一动不动，呼之不应，以马鞭拨其辫子毫无反应，仔细一看，才发现他已经死亡。时天气炎热，尸体已经开始溃烂。跟随的家人上岭、下岭，几经周折，才在附近居民家中找到几扇门板，勉强收殓。
主要参考文献：《罪惟录》《明通鉴》《南明史料研究专揖》。
