乳腺是一个动态的器官，其对生理和病理生理条件的反应改变了其疾病的易感性，但这些临床变量对细胞状态的具体影响仍然知之甚少。
在今年6月发表在Developmental Cell上的一项研究中，研究人员生成了迄今为止最详细的乳腺细胞图谱，为其他人找到预防乳腺癌高风险人群癌症的方法提供了资源。研究人员使用scRNA-seq、CyTOF和CyCIF分析了54名年龄在19岁到73岁之间的人的乳腺组织，建立了详细的乳腺细胞图谱。确定了几个与乳腺癌危险因素相关的乳腺上皮细胞（MEC）亚群。
01 为什么要绘制乳腺图谱
研究人员之所以专注于开发MEC的详细图谱，是因为乳腺在女性的一生中会发生很大变化，尤其是在青春期、怀孕期间和更年期这三个时期。关键细胞群的比例不仅受生活事件的影响，还受癌症风险因素的影响，如BRCA 1/2。而绘制详细的乳腺细胞图谱可以揭示新的靶向细胞群。
为了绘制乳腺细胞图谱，研究人员对来自16名有和没有致癌种系突变的人的5万多个乳腺组织细胞进行了scRNA-seq。他们使用先前的转录特征来识别乳腺特异性的上皮细胞亚群。
MEC主要有三种类型，它们都对乳腺发育至关重要：肺泡型（AV）、激素敏感型（HS）和基底型（BA）。每一种细胞类型在乳腺发育过程中具有不同的功能，但它们的形态和功能随着年龄的增长而改变。研究人员在每个患者样本中都发现了这三种细胞类型，但每种细胞类型的比例有很大差异。
研究人员通过识别每个MEC谱系中的亚群进一步探索了细胞的异质性。他们发现了几个特征较弱的亚型。他们特别发现了一种被称为基底腔（BL）细胞的AV细胞亚型，这种细胞的特征在癌细胞中比在正常组织中更常见。虽然BL细胞根据其关键AV细胞基因的表达和其他MEC谱系基因的低表达被分类为一个独特的肺泡细胞亚群，但它们共同表达了来自其他两个MEC谱系的中间水平的基因，BA和HS细胞。它们还表达了祖细胞中常见的基因，包括高水平的ALDH1A3，这表明这些细胞比其他AV细胞更具有可塑性或祖细胞样。
02 找到BL细胞的弱点
CyTOF和CyCIF分析显示，与癌基因的种系突变（如BRCA 1/2）或怀孕史无关的老年人组织中BL细胞的显著积累。研究人员使用了来自国际乳腺癌分子分类学协会（METABRIC）的数据，该数据库包含了2000多个人类乳腺肿瘤样本的信息，以阐明BL细胞和乳腺癌之间的联系。BL独特的特征与基底样乳腺癌密切相关。通过基因集富集分析，研究人员发现基础乳腺癌基因集中富集的基因集在BL细胞中高度表达，提示基底样乳腺癌起源于BL细胞。
03 乳腺中的细胞信号转导和BL细胞丰度
研究人员转向患者来源的乳腺类器官，以准确了解MEC的组成是如何被调节的，并可以靶向治疗。他们证实，他们所发现的所有新谱系（包括BL细胞）都存在于乳腺类器官中。研究人员通过移除和添加关键信号分子来改变细胞介质的组成，以确定它如何影响MEC的组成。
当研究人员从培养液中去除细胞因子转化生长因子β (TGF-β，一种在某些癌症中起作用的多功能细胞因子)时，BL细胞呈指数增长。去除noggin（TGF-β信号通路的另一个成分）也有同样的效果。对BL细胞的进一步研究以及它们的细胞命运是如何被TGF-β信号通路调节的，将有助于揭示乳腺癌肿瘤，特别是基底样乳腺癌肿瘤的发展过程。
除了BL细胞，研究人员还发现了更多未被探索的乳腺细胞谱系。一些HS和BA细胞亚群分别与致癌基因突变和怀孕相关，如BRCA2和人表皮生长因子受体2（HER2），进一步突出了他们使用scRNA-seq实现的深度和广度。
这项全面的研究不仅为乳腺癌研究人员提供了一种资源，为治疗和预防提供了新的治疗靶点，也为使用单细胞测序开发其他组织的详细细胞图谱提供了路线图。
参考文献：
Gray GK, Li CM, Rosenbluth JM, Selfors LM, Girnius N, Lin JR, Schackmann RCJ, Goh WL, Moore K, Shapiro HK, Mei S, D'Andrea K, Nathanson KL, Sorger PK, Santagata S, Regev A, Garber JE, Dillon DA, Brugge JS. A human breast atlas integrating single-cell proteomics and transcriptomics. Dev Cell. 2022 Jun 6;57(11):1400-1420.e7. doi: 10.1016/j.devcel.2022.05.003. Epub 2022 May 25. PMID: 35617956; PMCID: PMC9202341.
